FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查中的483警告解讀

1、運(yùn)往美國(guó)的任何一宗原料藥的生產(chǎn)工藝均未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證生效。比如：重新使用不符合規(guī)格的成品和粗品，且不限制再使用的次數(shù)。沒(méi)有任何成文件的證明顯示再使用過(guò)程不會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。

2、生產(chǎn)設(shè)備的清洗驗(yàn)證和日常清洗程序有不足，因?yàn)槠淙鄙儆靡詼y(cè)定反應(yīng)罐、蒸餾器和干燥器中殘留物含量的分析程序。同時(shí)也沒(méi)有殘留物小于10%的科學(xué)證明。

3、盡管藥物生產(chǎn)設(shè)備的清洗驗(yàn)證測(cè)定了單個(gè)設(shè)備的殘留物限度，該限度的確定也的確將多臺(tái)設(shè)備累積的殘留物考慮在內(nèi)，然而該清洗驗(yàn)證并未計(jì)算或評(píng)估出一個(gè)生產(chǎn)系列中多臺(tái)設(shè)備的藥物殘留物總量。

4、對(duì)…產(chǎn)品進(jìn)行的降解研究未包括有正確標(biāo)示的圖譜、可觀察到的峰面積計(jì)算值、結(jié)果或結(jié)論、對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行的未知、已知或降解物的鑒定。從降解研究中并未得到或記錄下支持這些產(chǎn)品雜質(zhì)限度的數(shù)據(jù)。

5、用于一些化學(xué)合成生產(chǎn)工藝步驟的混合或攪拌RPM設(shè)備有慢速、中速和高速幾種。然而，上述設(shè)置并未明確定義，因此沒(méi)有已確立的具體的RPM值。

6、生產(chǎn)記錄沒(méi)有對(duì)執(zhí)行一定功能和記錄生產(chǎn)過(guò)程中所有行為做出具體指示。比如：

6.1生產(chǎn)記錄沒(méi)有要求記錄關(guān)鍵生產(chǎn)步驟中的實(shí)際溫度讀數(shù)，也沒(méi)有關(guān)鍵溫度范圍的驗(yàn)證。

6.2記錄員的列表與具體的生產(chǎn)步驟和時(shí)間點(diǎn)沒(méi)有聯(lián)系。

6.3生產(chǎn)記錄表示，生產(chǎn)步驟“…也許是必需的”, 但是沒(méi)有與此有關(guān)的文件。

7、沒(méi)有清楚表明工廠生產(chǎn)區(qū)的水和壓縮空氣等的管道，水管及相關(guān)裝置的流量和流向。

8、盡管在過(guò)去四個(gè)月中一直使用維護(hù)流程圖來(lái)描述一些技術(shù)文件、預(yù)防性維護(hù)和將進(jìn)行的校對(duì)物質(zhì)，但是該維護(hù)計(jì)劃并非官方認(rèn)可的規(guī)定程序。

9、由于批號(hào)…被黑色顆粒污染，導(dǎo)致投料失敗。實(shí)驗(yàn)室的試驗(yàn)沒(méi)有就顆粒進(jìn)行測(cè)試以確定原料成分或來(lái)源，也沒(méi)有測(cè)定以前測(cè)試過(guò)的批號(hào)。

10、批號(hào)生產(chǎn)記錄中未對(duì)電腦操作員的輸入備有證明文件，該文件是供QA/QC在批準(zhǔn)產(chǎn)品放行前進(jìn)行審閱的。

11、對(duì)…藥片生產(chǎn)工藝進(jìn)行的確認(rèn)研究不完善，因?yàn)樗鄙賹?duì)未知的分解雜質(zhì)進(jìn)行的測(cè)定，其中包括與藥片厚度的可能關(guān)聯(lián)。沒(méi)有對(duì)生物批號(hào)和確認(rèn)批號(hào)進(jìn)行比較，而且確認(rèn)過(guò)程中只用到了活性原料的實(shí)驗(yàn)性顆粒尺寸規(guī)格和干燥顆粒。

12、使用該公司新的確認(rèn)程序進(jìn)行的第一個(gè)…藥片確認(rèn)工藝失敗了，因?yàn)榛旌虾退幤康囊恢滦猿隽艘?guī)格。該公司沒(méi)有確定這次失敗的潛在原因或其對(duì)生產(chǎn)工藝的確認(rèn)情況的影響。

13、生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證研究不夠充分，因?yàn)闆](méi)有顯示連續(xù)批次的一致性和最終混合及顆粒的均勻性。另外，用于支持確認(rèn)程序的成品取樣和測(cè)試次數(shù)沒(méi)有超過(guò)日常生產(chǎn)的取樣和測(cè)試次數(shù)。沒(méi)有測(cè)定藥品的藥效和含量。

14、清洗確認(rèn)程序不完整，因?yàn)闆](méi)有收集清洗數(shù)據(jù)，沒(méi)有測(cè)定產(chǎn)品和擦洗回收之間可允許的遺留物最大值。限制范圍用毫克（mg）表示，結(jié)果卻用毫克（mg）或毫升（ml）表示，二者不能相對(duì)照。雖然制定了清洗規(guī)程，但至今仍沒(méi)有就采樣方法（擦洗）提出規(guī)程要求，該方法表明在具體的限制范圍內(nèi)可以得到回收物。

15、貴公司使用的清洗確認(rèn)Matrix方法僅僅基于產(chǎn)品在…清洗溶劑中的可溶性。缺少對(duì)其他關(guān)鍵問(wèn)題，如清洗困難和產(chǎn)品毒性或藥力等，進(jìn)行測(cè)定的適當(dāng)程序。而且，盡管使用了不同的清洗程序，一些產(chǎn)品仍被認(rèn)為在這個(gè)Matrix下是可以接受的。

16、缺少證明采樣計(jì)劃中縮減量的文件性有效數(shù)據(jù)根據(jù)，該采樣計(jì)劃應(yīng)當(dāng)是在…生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證規(guī)程基礎(chǔ)上建立起來(lái)的。

17、藥片每一個(gè)生產(chǎn)階段的完成都未制定時(shí)間限制。比如：

藥片壓縮到包糖衣層的時(shí)間Between the time tablets are compressed and coated.

生產(chǎn)用水從分配到使用的時(shí)間Between the time production water is dispensed and used.

糖衣包層溶液從配制好到使用的時(shí)間。如：糖衣包層溶液已配制完畢并貯存了27天。

成粒過(guò)程從干燥到fitzmilled或從干燥，研磨到潤(rùn)滑的時(shí)間。

18、未指明日常生產(chǎn)過(guò)程中用于烘干樣品的干燥烤爐的位置。由于使用復(fù)合樣品，最壞的情況是未確定樣品位置。該情況在以前的檢查中就出現(xiàn)過(guò)。

19、缺少包裝設(shè)備的書(shū)面描述程序，包括：包裝瓶自動(dòng)推送臺(tái)，板式運(yùn)輸臺(tái)，干燥劑填充機(jī)，藥棉填充機(jī)，插入機(jī)，壓蓋機(jī)，標(biāo)簽機(jī)或感應(yīng)條碼封口機(jī)。20 、沒(méi)有描述進(jìn)行中的AQL限制值超標(biāo)時(shí)應(yīng)采取的措施的書(shū)面程序。

21、生產(chǎn)工藝確認(rèn)程序沒(méi)有包括混合罐以后的任何工作區(qū)（產(chǎn)品運(yùn)送，填藥和包裝/貼標(biāo)簽等程序）。萬(wàn)一，填藥/包裝程序發(fā)生變化，也未提供適當(dāng)?shù)闹匦买?yàn)證和核實(shí)的程序。

22、未對(duì)所有的重點(diǎn)包裝操作進(jìn)行設(shè)備合格證明和包裝線驗(yàn)證。比如：輪轉(zhuǎn)機(jī)、單頭設(shè)備，敷金屬條打包機(jī)，所有這些裝置都沒(méi)有經(jīng)過(guò)合格證明驗(yàn)證。

23、主要的包裝間的空氣調(diào)節(jié)/控制系統(tǒng)沒(méi)有進(jìn)行驗(yàn)證，沒(méi)有安裝和操作合格證明。

24、該公司沒(méi)有針對(duì)集裝箱/閉包吸盤(pán)的檢測(cè)和放行的書(shū)面承諾說(shuō)明書(shū)。運(yùn)輸這些材料時(shí)沒(méi)有任何供應(yīng)商的分析單，也沒(méi)有測(cè)定集裝箱的透光率和滲水率，而這些是USP（美國(guó)藥典）對(duì)產(chǎn)品的包裝所要求的質(zhì)量規(guī)格。

25、沒(méi)有始終保持用來(lái)鑒別重新包裝和重帖標(biāo)簽的藥品的控制程序和/或充足的記錄。比如：同一個(gè)生產(chǎn)批號(hào)的原料藥品用同一個(gè)批號(hào)，接下來(lái)的大宗原料供應(yīng)（bulk supply）中的重新包裝操作也是用同一個(gè)批號(hào)，但是兩批藥并不是在同一個(gè)完整的操作中重新包裝的。結(jié)果導(dǎo)致藥品批號(hào)不能反應(yīng)包裝的全部生產(chǎn)過(guò)程記錄。

26、書(shū)面標(biāo)簽部份為瓶貼制訂的計(jì)算、檢查和核查程序不夠完善，因?yàn)椴蓸映绦虿⑽幢ＷC會(huì)采用有代表性的樣品。瓶貼核查程序并未明確指出標(biāo)準(zhǔn)瓶帖的長(zhǎng)度；計(jì)算了返還的瓶貼但是沒(méi)有明確的結(jié)果；瓶貼SOP規(guī)程中的一些條款不夠清楚（如：粘接檢查和校準(zhǔn)次數(shù)）

27、貼標(biāo)簽（切標(biāo)簽；卷標(biāo)簽；插入）批準(zhǔn)不將每筆到貨采樣/檢查過(guò)的標(biāo)簽數(shù)記錄入文件中。涉及剪切標(biāo)簽的采樣SOP規(guī)程詳細(xì)說(shuō)明要對(duì)收到的…進(jìn)行檢查，然而，貼標(biāo)間的主管卻說(shuō)樣品的尺寸就是…標(biāo)簽。SOP明確規(guī)定瓶貼的檢查要對(duì)接合區(qū)進(jìn)行檢查。但是，合格標(biāo)簽的記錄上沒(méi)有關(guān)于找到的接合處的數(shù)量和檢查過(guò)的標(biāo)簽數(shù)的文件。

28、標(biāo)簽機(jī)沒(méi)有根據(jù)廠家的預(yù)防性維護(hù)建議進(jìn)行保養(yǎng)。

29、組織和人員方面

29.1在公司的管理系統(tǒng)方面未能為員工提供充足的培訓(xùn)，具體表現(xiàn)在“日常維護(hù)記錄表”中，沒(méi)有記錄任何內(nèi)容。在許多情況下，記錄超出了規(guī)定的范圍。

29.2未能提供員工在具體生產(chǎn)操作流程或標(biāo)準(zhǔn)操作流程方面進(jìn)行了培訓(xùn)的記錄。

30、廠房和設(shè)施方面

在把產(chǎn)品進(jìn)行最后包裝到容器時(shí)，未能為包裝車(chē)間提供維護(hù)，具體表現(xiàn)在：有滴漏現(xiàn)象；墻上有螺絲孔；設(shè)備上有生銹；設(shè)備上有油漆碎片；推車(chē)和皮帶上有膠粘；皮帶上有膠粘性標(biāo)簽。

31、設(shè)備方面

31.1未能為設(shè)備清洗程序提供驗(yàn)證支持。

31.2未能驗(yàn)證清洗程序。在驗(yàn)證清洗程序中，僅使用了一個(gè)產(chǎn)品，而該設(shè)備是非專用設(shè)備，用來(lái)生產(chǎn)多個(gè)產(chǎn)品。

31.3在設(shè)備使用后，未能建立清洗時(shí)間表。

32、零部件、包裝容器、密封物的控制方面

32.1材料的接受未能遵循標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，表現(xiàn)在裝有原料藥的、已破損的桶沒(méi)有被隔離。來(lái)料的抽樣程序不充分。

32.2未能對(duì)來(lái)料進(jìn)行檢驗(yàn)。

32.3未能定期進(jìn)行完整性檢驗(yàn)。過(guò)濾器的校驗(yàn)和維護(hù)根據(jù)需要來(lái)進(jìn)行，而不是根據(jù)書(shū)面流程定期進(jìn)行。

32.4未能提供全部原始數(shù)據(jù)，包括化驗(yàn)的產(chǎn)品批號(hào)、化驗(yàn)日期，或化驗(yàn)員的名字或簽字。

32.5未能在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)對(duì)NDA中規(guī)定的化合物進(jìn)行化驗(yàn)。

32.6未能建立原材料供應(yīng)商的評(píng)估體系，包括規(guī)定對(duì)每批原料的具體抽檢規(guī)定以證實(shí)其一致性，以及隨機(jī)樣品在材料控制系統(tǒng)中的代表性等。

32.7原材料管理的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程沒(méi)有遵守。該規(guī)程規(guī)定需要在出現(xiàn)收到的材料使用后與剩余的材料出現(xiàn)不一致時(shí)，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。

33、生產(chǎn)及其過(guò)程中的控制方面

33.1當(dāng)前使用的計(jì)算機(jī)軟件版本沒(méi)有驗(yàn)證。

33.2混合的時(shí)間方面沒(méi)有進(jìn)行充分的工藝驗(yàn)證，以確保它將產(chǎn)生均一的、合格產(chǎn)品。

33.3未能建立書(shū)面操作流程，來(lái)把混合過(guò)的產(chǎn)品從生產(chǎn)區(qū)域運(yùn)送到存儲(chǔ)區(qū)域，以確保產(chǎn)品的完整性。

33.4在申請(qǐng)中沒(méi)有遞交請(qǐng)求或支持?jǐn)?shù)據(jù)，來(lái)規(guī)定在混合不合格時(shí)進(jìn)行再混合。

33.5未能建立流程或操作規(guī)范，包括依據(jù)科學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)非無(wú)菌產(chǎn)品進(jìn)行再加工或重新加工的理由。

34、包裝和標(biāo)簽控制方面

34.1未能保證包裝環(huán)境濕度要求得到控制，因?yàn)椋皆谂a(chǎn)記錄中的濕度記錄表顯示，該濕度記錄在操作完成之前已經(jīng)停止了。

35、實(shí)驗(yàn)室控制方面

35.1未能確認(rèn)或證明所使用的分析方法在實(shí)際使用狀況中是否適合。

35.2未能提供完整的雜質(zhì)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證。

35.3工藝驗(yàn)證中顯示用混合樣品，沒(méi)有使用具體產(chǎn)品樣品檢測(cè)。

35.4在下列方面未能提供標(biāo)準(zhǔn)操作流程：不同情況下分析用樣品的大小以及出現(xiàn)偏差問(wèn)題或事故時(shí)應(yīng)采取的措施。

35.5在出現(xiàn)超出既定范圍時(shí)未能遵守標(biāo)準(zhǔn)操作流程。在調(diào)查結(jié)果報(bào)告中包含有誤導(dǎo)和錯(cuò)誤信息，報(bào)告中說(shuō)，依據(jù)要求對(duì)原來(lái)的樣品進(jìn)行了再檢驗(yàn)，但事實(shí)上原來(lái)的樣品并沒(méi)有再檢驗(yàn)。

35.6標(biāo)準(zhǔn)操作流程中未能要求對(duì)出現(xiàn)質(zhì)量不合格的情況時(shí)進(jìn)行全面調(diào)查，直到找出原因?yàn)橹埂?/p>

35.7放入穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品前，未能充分分析穩(wěn)定性試驗(yàn)系統(tǒng)的可適用性。

35.8未能對(duì)實(shí)驗(yàn)流程/控制進(jìn)行適度維護(hù)：隨處可見(jiàn)使用便條來(lái)記錄原始數(shù)據(jù)和分析流程；用涂改液來(lái)改動(dòng)實(shí)驗(yàn)記錄中的原始數(shù)據(jù)；實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有包含參數(shù)以及檢驗(yàn)結(jié)果與既定參數(shù)的對(duì)比。

35.9分析實(shí)驗(yàn)室所使用的最終產(chǎn)品檢測(cè)未能規(guī)定殘留溶媒的限度。不合格的結(jié)果在沒(méi)有客觀理由的情況下就被拋棄了。

38.10下列領(lǐng)域缺乏流程：將研發(fā)部門(mén)的分析化驗(yàn)方法轉(zhuǎn)移到新的產(chǎn)品監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室和質(zhì)量控制部門(mén)缺乏流程規(guī)定。

39、紀(jì)錄和報(bào)告部分

39.1在對(duì)半成品和成品的檢驗(yàn)中，未能記載有關(guān)樣品和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的原始數(shù)據(jù)。

39.2未能建立由相關(guān)人員簽字并標(biāo)明日期的操作流程，來(lái)檢查對(duì)工藝規(guī)程執(zhí)行的精確性，以確保相關(guān)的工藝規(guī)程得到正確的執(zhí)行。

39.3在批生產(chǎn)紀(jì)錄中沒(méi)有記載在生產(chǎn)過(guò)程中所使用的原材料的實(shí)際重量。

39.4沒(méi)有更新工藝規(guī)程來(lái)反映工藝改變：工藝規(guī)程中缺少所使用的設(shè)備的詳細(xì)操作說(shuō)明；工藝控制系統(tǒng)人員用手更改了所使用的化學(xué)物/溶媒的數(shù)量及工藝參數(shù)。

39.5未能完成工藝規(guī)程要求的工作，具體表現(xiàn)在：每批產(chǎn)品沒(méi)有具體重量；沒(méi)有標(biāo)明所使用的每種原材料的重量或體積；工藝規(guī)程中沒(méi)有標(biāo)明主要設(shè)備和位置；沒(méi)有第二個(gè)人來(lái)核對(duì)理論上的和實(shí)際的收率是否一致，也沒(méi)有收率百分比或重量范圍。

39.6記錄沒(méi)有批準(zhǔn)日期。

39.7穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品管理不當(dāng)，沒(méi)有日常庫(kù)存樣品的紀(jì)錄

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