FDA現場檢查中的483警告解讀
1、運往美國的任何一宗原料藥的生產工藝均未經過驗證生效。比如：重新使用不符合規格的成品和粗品，且不限制再使用的次數。沒有任何成文件的證明顯示再使用過程不會對藥品質量產生負面影響。
2、生產設備的清洗驗證和日常清洗程序有不足，因為其缺少用以測定反應罐、蒸餾器和干燥器中殘留物含量的分析程序。同時也沒有殘留物小于10%的科學證明。
3、盡管藥物生產設備的清洗驗證測定了單個設備的殘留物限度，該限度的確定也的確將多臺設備累積的殘留物考慮在內，然而該清洗驗證并未計算或評估出一個生產系列中多臺設備的藥物殘留物總量。
4、對…產品進行的降解研究未包括有正確標示的圖譜、可觀察到的峰面積計算值、結果或結論、對雜質進行的未知、已知或降解物的鑒定。從降解研究中并未得到或記錄下支持這些產品雜質限度的數據。
5、用于一些化學合成生產工藝步驟的混合或攪拌RPM設備有慢速、中速和高速幾種。然而，上述設置并未明確定義，因此沒有已確立的具體的RPM值。
6、生產記錄沒有對執行一定功能和記錄生產過程中所有行為做出具體指示。比如：
6.1生產記錄沒有要求記錄關鍵生產步驟中的實際溫度讀數，也沒有關鍵溫度范圍的驗證。
6.2記錄員的列表與具體的生產步驟和時間點沒有聯系。
6.3生產記錄表示，生產步驟“…也許是必需的”, 但是沒有與此有關的文件。
7、沒有清楚表明工廠生產區的水和壓縮空氣等的管道，水管及相關裝置的流量和流向。
8、盡管在過去四個月中一直使用維護流程圖來描述一些技術文件、預防性維護和將進行的校對物質，但是該維護計劃并非官方認可的規定程序。
9、由于批號…被黑色顆粒污染，導致投料失敗。實驗室的試驗沒有就顆粒進行測試以確定原料成分或來源，也沒有測定以前測試過的批號。
10、批號生產記錄中未對電腦操作員的輸入備有證明文件，該文件是供QA/QC在批準產品放行前進行審閱的。
11、對…藥片生產工藝進行的確認研究不完善，因為它缺少對未知的分解雜質進行的測定，其中包括與藥片厚度的可能關聯。沒有對生物批號和確認批號進行比較，而且確認過程中只用到了活性原料的實驗性顆粒尺寸規格和干燥顆粒。
12、使用該公司新的確認程序進行的第一個…藥片確認工藝失敗了，因為混合和藥片含量的一致性超出了規格。該公司沒有確定這次失敗的潛在原因或其對生產工藝的確認情況的影響。
13、生產工藝的驗證研究不夠充分，因為沒有顯示連續批次的一致性和最終混合及顆粒的均勻性。另外，用于支持確認程序的成品取樣和測試次數沒有超過日常生產的取樣和測試次數。沒有測定藥品的藥效和含量。
14、清洗確認程序不完整，因為沒有收集清洗數據，沒有測定產品和擦洗回收之間可允許的遺留物最大值。限制范圍用毫克（mg）表示，結果卻用毫克（mg）或毫升（ml）表示，二者不能相對照。雖然制定了清洗規程，但至今仍沒有就采樣方法（擦洗）提出規程要求，該方法表明在具體的限制范圍內可以得到回收物。
15、貴公司使用的清洗確認Matrix方法僅僅基于產品在…清洗溶劑中的可溶性。缺少對其他關鍵問題，如清洗困難和產品毒性或藥力等，進行測定的適當程序。而且，盡管使用了不同的清洗程序，一些產品仍被認為在這個Matrix下是可以接受的。
16、缺少證明采樣計劃中縮減量的文件性有效數據根據，該采樣計劃應當是在…生產工藝的驗證規程基礎上建立起來的。
17、藥片每一個生產階段的完成都未制定時間限制。比如：
藥片壓縮到包糖衣層的時間Between the time tablets are compressed and coated.
生產用水從分配到使用的時間Between the time production water is dispensed and used.
糖衣包層溶液從配制好到使用的時間。如：糖衣包層溶液已配制完畢并貯存了27天。
成粒過程從干燥到fitzmilled或從干燥，研磨到潤滑的時間。
18、未指明日常生產過程中用于烘干樣品的干燥烤爐的位置。由于使用復合樣品，最壞的情況是未確定樣品位置。該情況在以前的檢查中就出現過。
19、缺少包裝設備的書面描述程序，包括：包裝瓶自動推送臺，板式運輸臺，干燥劑填充機，藥棉填充機，插入機，壓蓋機，標簽機或感應條碼封口機。20 、沒有描述進行中的AQL限制值超標時應采取的措施的書面程序。
21、生產工藝確認程序沒有包括混合罐以后的任何工作區（產品運送，填藥和包裝/貼標簽等程序）。萬一，填藥/包裝程序發生變化，也未提供適當的重新驗證和核實的程序。
22、未對所有的重點包裝操作進行設備合格證明和包裝線驗證。比如：輪轉機、單頭設備，敷金屬條打包機，所有這些裝置都沒有經過合格證明驗證。
23、主要的包裝間的空氣調節/控制系統沒有進行驗證，沒有安裝和操作合格證明。
24、該公司沒有針對集裝箱/閉包吸盤的檢測和放行的書面承諾說明書。運輸這些材料時沒有任何供應商的分析單，也沒有測定集裝箱的透光率和滲水率，而這些是USP（美國藥典）對產品的包裝所要求的質量規格。
25、沒有始終保持用來鑒別重新包裝和重帖標簽的藥品的控制程序和/或充足的記錄。比如：同一個生產批號的原料藥品用同一個批號，接下來的大宗原料供應（bulk supply）中的重新包裝操作也是用同一個批號，但是兩批藥并不是在同一個完整的操作中重新包裝的。結果導致藥品批號不能反應包裝的全部生產過程記錄。
26、書面標簽部份為瓶貼制訂的計算、檢查和核查程序不夠完善，因為采樣程序并未保證會采用有代表性的樣品。瓶貼核查程序并未明確指出標準瓶帖的長度；計算了返還的瓶貼但是沒有明確的結果；瓶貼SOP規程中的一些條款不夠清楚（如：粘接檢查和校準次數）
27、貼標簽（切標簽；卷標簽；插入）批準不將每筆到貨采樣/檢查過的標簽數記錄入文件中。涉及剪切標簽的采樣SOP規程詳細說明要對收到的…進行檢查，然而，貼標間的主管卻說樣品的尺寸就是…標簽。SOP明確規定瓶貼的檢查要對接合區進行檢查。但是，合格標簽的記錄上沒有關于找到的接合處的數量和檢查過的標簽數的文件。
28、標簽機沒有根據廠家的預防性維護建議進行保養。
29、組織和人員方面
29.1在公司的管理系統方面未能為員工提供充足的培訓，具體表現在“日常維護記錄表”中，沒有記錄任何內容。在許多情況下，記錄超出了規定的范圍。
29.2未能提供員工在具體生產操作流程或標準操作流程方面進行了培訓的記錄。
30、廠房和設施方面
在把產品進行最后包裝到容器時，未能為包裝車間提供維護，具體表現在：有滴漏現象；墻上有螺絲孔；設備上有生銹；設備上有油漆碎片；推車和皮帶上有膠粘；皮帶上有膠粘性標簽。
31、設備方面
31.1未能為設備清洗程序提供驗證支持。
31.2未能驗證清洗程序。在驗證清洗程序中，僅使用了一個產品，而該設備是非專用設備，用來生產多個產品。
31.3在設備使用后，未能建立清洗時間表。
32、零部件、包裝容器、密封物的控制方面
32.1材料的接受未能遵循標準操作規程，表現在裝有原料藥的、已破損的桶沒有被隔離。來料的抽樣程序不充分。
32.2未能對來料進行檢驗。
32.3未能定期進行完整性檢驗。過濾器的校驗和維護根據需要來進行，而不是根據書面流程定期進行。
32.4未能提供全部原始數據，包括化驗的產品批號、化驗日期，或化驗員的名字或簽字。
32.5未能在生產現場對NDA中規定的化合物進行化驗。
32.6未能建立原材料供應商的評估體系，包括規定對每批原料的具體抽檢規定以證實其一致性，以及隨機樣品在材料控制系統中的代表性等。
32.7原材料管理的標準操作規程沒有遵守。該規程規定需要在出現收到的材料使用后與剩余的材料出現不一致時，應進行調查。
33、生產及其過程中的控制方面
33.1當前使用的計算機軟件版本沒有驗證。
33.2混合的時間方面沒有進行充分的工藝驗證，以確保它將產生均一的、合格產品。
33.3未能建立書面操作流程，來把混合過的產品從生產區域運送到存儲區域，以確保產品的完整性。
33.4在申請中沒有遞交請求或支持數據，來規定在混合不合格時進行再混合。
33.5未能建立流程或操作規范，包括依據科學數據對非無菌產品進行再加工或重新加工的理由。
34、包裝和標簽控制方面
34.1未能保證包裝環境濕度要求得到控制，因為，附在批生產記錄中的濕度記錄表顯示，該濕度記錄在操作完成之前已經停止了。
35、實驗室控制方面
35.1未能確認或證明所使用的分析方法在實際使用狀況中是否適合。
35.2未能提供完整的雜質檢驗方法驗證。
35.3工藝驗證中顯示用混合樣品，沒有使用具體產品樣品檢測。
35.4在下列方面未能提供標準操作流程：不同情況下分析用樣品的大小以及出現偏差問題或事故時應采取的措施。
35.5在出現超出既定范圍時未能遵守標準操作流程。在調查結果報告中包含有誤導和錯誤信息，報告中說，依據要求對原來的樣品進行了再檢驗，但事實上原來的樣品并沒有再檢驗。
35.6標準操作流程中未能要求對出現質量不合格的情況時進行全面調查，直到找出原因為止。
35.7放入穩定性試驗樣品前，未能充分分析穩定性試驗系統的可適用性。
35.8未能對實驗流程/控制進行適度維護：隨處可見使用便條來記錄原始數據和分析流程；用涂改液來改動實驗記錄中的原始數據；實驗中沒有包含參數以及檢驗結果與既定參數的對比。
35.9分析實驗室所使用的最終產品檢測未能規定殘留溶媒的限度。不合格的結果在沒有客觀理由的情況下就被拋棄了。
38.10下列領域缺乏流程：將研發部門的分析化驗方法轉移到新的產品監測實驗室和質量控制部門缺乏流程規定。
39、紀錄和報告部分
39.1在對半成品和成品的檢驗中，未能記載有關樣品和檢驗標準的原始數據。
39.2未能建立由相關人員簽字并標明日期的操作流程，來檢查對工藝規程執行的精確性，以確保相關的工藝規程得到正確的執行。
39.3在批生產紀錄中沒有記載在生產過程中所使用的原材料的實際重量。
39.4沒有更新工藝規程來反映工藝改變：工藝規程中缺少所使用的設備的詳細操作說明；工藝控制系統人員用手更改了所使用的化學物/溶媒的數量及工藝參數。
39.5未能完成工藝規程要求的工作，具體表現在：每批產品沒有具體重量；沒有標明所使用的每種原材料的重量或體積；工藝規程中沒有標明主要設備和位置；沒有第二個人來核對理論上的和實際的收率是否一致，也沒有收率百分比或重量范圍。
39.6記錄沒有批準日期。
39.7穩定性試驗樣品管理不當，沒有日常庫存樣品的紀錄
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