FDA對某中國原料藥企業(yè)現(xiàn)場檢查的警告信
先生：
這封信是關(guān)于由美國FDA檢察員在2000年9月18~19日對你位于中國新疆的原料藥生產(chǎn)廠進(jìn)行檢查的情況。本次檢查發(fā)現(xiàn)在原料藥的生產(chǎn)中有明顯不符合美國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的情況（機(jī)密，此處被FDA刪除），因此在檢查結(jié)束后發(fā)出了11條483警告。
這些違背行為使得我們認(rèn)為你廠所生產(chǎn)的原料為劣藥，因?yàn)樗鼈冞`背了美國聯(lián)邦食品藥品化妝品法案501（a）（2）（B）部分，美國聯(lián)邦食品藥品化妝品法案501（a）（2）（B）部分要求所有藥品的生產(chǎn)、加工、包裝及儲存均應(yīng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行。在對原料藥及制劑方面該法案沒有區(qū)別，即任何一種不符合CGMP的行為都同樣是違背美國聯(lián)邦食品藥品化妝品法案的要求。
我們評審了由你的美國代理機(jī)構(gòu)（機(jī)密，此處被FDA刪除）于2000年10月20日呈交的對483警告的答復(fù)。
1．（機(jī)密，此處被FDA刪除）生產(chǎn)工藝沒有驗(yàn)證。
在2000年9月的檢查中，我們的檢查員要求審查（機(jī)密，此處被FDA刪除）工藝驗(yàn)證研究資料，但被告知沒有進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。你們出示了一份還沒有被生產(chǎn)或QC經(jīng)理簽字、批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案草案給她看。該方案沒有標(biāo)明關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)、過程檢測及質(zhì)量指標(biāo)。另外，該方案沒有指明該驗(yàn)證應(yīng)延伸到對產(chǎn)品質(zhì)量及純度有關(guān)的關(guān)鍵性操作步驟。
你們2000年10月20日呈交的答復(fù)說這些關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備將于2001年4月得到確認(rèn)，到3月驗(yàn)證方案將完成，到2001年6月完成工藝驗(yàn)證。你們解釋說這些時(shí)間安排是根據(jù)季節(jié)性生產(chǎn)而定的，（機(jī)密，此處被FDA刪除）的生產(chǎn)將在2000年10月結(jié)束，2001年4月恢復(fù)。這些工作完成后請呈交一份設(shè)備確認(rèn)及工藝驗(yàn)證報(bào)告。
2．用于穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢驗(yàn)方法不能顯示樣品的穩(wěn)定性。另外沒有對（機(jī)密，此處被刪除），進(jìn)行雜質(zhì)描述。
我們的檢查發(fā)現(xiàn)貴單位使用美國藥典（U.S.P）滴定法測試（機(jī)密，此處被FDA刪除），而該檢測方法不是用于穩(wěn)定性試驗(yàn)的方法。在你們的回復(fù)信中，你們說在研究并在驗(yàn)證一種用于穩(wěn)定性測試的方法（機(jī)密，此處被FDA刪除）該方法將包括強(qiáng)力降解研究。請?jiān)诮o該警告信的回復(fù)中呈交一份該分析方法驗(yàn)證的復(fù)印件及強(qiáng)力降解研究的結(jié)果。
然而，我們注意到你們的回復(fù)沒有提到建立（機(jī)密，此處被FDA刪除）的雜質(zhì)描述。FDA希望生產(chǎn)方應(yīng)對每一中間原料建立雜質(zhì)描述，它應(yīng)描述按控制的工藝生產(chǎn)出的一批典型的原料內(nèi)存在的已識別出的和未識別出的雜質(zhì)。雜質(zhì)描述應(yīng)包括雜質(zhì)的身份或某種定性的識別指標(biāo)（如：保留時(shí)間），每種已識別出的雜質(zhì)的范圍，每種已識別出的雜質(zhì)的類別（如：無機(jī)、有機(jī)、或溶劑）。該雜質(zhì)描述應(yīng)按照適宜的時(shí)間間隔與歷史數(shù)據(jù)相比較以發(fā)現(xiàn)因起始原料的改變、設(shè)備操作參數(shù)的改變或生產(chǎn)工藝改變對API的影響。請?jiān)谀銈兊幕貜?fù)中講述這一問題。
3．對工藝偏差或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果不符合規(guī)定進(jìn)行有記錄的調(diào)查。
在檢查中，我們的檢查員要求看看對工藝偏差或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果不符合規(guī)定記錄。你們告訴她開展了調(diào)查但沒有記錄。
你們的回復(fù)中仍說所有實(shí)驗(yàn)室結(jié)果不符合規(guī)定或生產(chǎn)偏差都由新疆制藥廠質(zhì)量保證部進(jìn)行了調(diào)查，但是承認(rèn)這兩項(xiàng)調(diào)查都沒有記錄。你們還報(bào)告說質(zhì)量保證部正在準(zhǔn)備針對這方面的SOP并將在2000年1月完成。請將這些新操作程序的英文譯件交給我們評審。
4．沒有測試在某階段（機(jī)密，此處被FDA刪除）回收溶劑（機(jī)密，此處被FDA刪除）的質(zhì)量。另外，生產(chǎn)記錄中沒有表明在某階段（機(jī)密，此處被FDA刪除）是否使用（機(jī)密，此處被FDA刪除）或（機(jī)密，此處被FDA刪除）。
我們的檢查發(fā)現(xiàn)在某階段（機(jī)密，此處被FDA刪除）的某溶劑（機(jī)密，此處被FDA刪除）是（機(jī)密，此處被FDA刪除）。然而，該溶劑（機(jī)密，此處被FDA刪除）沒有經(jīng)過測試或監(jiān)測以確保其在（機(jī)密，此處被FDA刪除）之前符合適宜的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
你們的回復(fù)中說制藥廠已立即停止重復(fù)使用（機(jī)密，此處被FDA刪除）而且在（機(jī)密，此處被FDA刪除）生產(chǎn)中只使用新購進(jìn)溶劑（機(jī)密，此處被FDA刪除）。然而，沒有呈交相應(yīng)文件（即，行動備忘錄，已修訂的批生產(chǎn)記錄或已修訂SOPs）來證明這種糾正措施。請呈交適宜的該糾正措施的文件給我們評審。
5．批生產(chǎn)記錄中沒有包括與每批生產(chǎn)及控制有關(guān)的全部信息。
我們的檢查發(fā)現(xiàn)（機(jī)密，此處被FDA刪除）的批產(chǎn)品記錄中沒有生產(chǎn)指令，也沒有每一關(guān)鍵步驟都有另一人參與完成及復(fù)核的記錄。另外，批生產(chǎn)記錄由生產(chǎn)部門簽發(fā)而沒有在簽發(fā)前受到質(zhì)量部門以確保其準(zhǔn)確、完整。
你們的回復(fù)中說這些缺陷將通過生產(chǎn)過程每一階段產(chǎn)生主批生產(chǎn)記錄而得到改正。后者將以描述性格式涵蓋所有的工藝細(xì)節(jié)并將于2001年3月完成。待工作完成后請呈交這些主批生產(chǎn)記錄的復(fù)印件。
6．在2000年9月之前，沒有文件表明在產(chǎn)品放行和銷售之前每批（機(jī)密，此處被FDA刪除）生產(chǎn)及控制記錄受到評審和批準(zhǔn)以確認(rèn)其符合既定的標(biāo)準(zhǔn)。
你們的回復(fù)中說這種評審的記錄將包括修訂過的批生產(chǎn)記錄格式。請呈交這種記錄及修訂過的批生產(chǎn)記錄格式。
7．改變控制程序的不恰當(dāng)之處在于其不能提供生產(chǎn)或分析程序方面改變的記錄。
在檢查中，我們的檢查員評審了最近發(fā)布的已增加了更多細(xì)節(jié)的用于測試最終API的分析程序。其之前的分析方法沒有注明日期也沒有經(jīng)過簽字批準(zhǔn)，也沒有記錄該分析方法所歷經(jīng)變更的文件。
你們的回復(fù)中承認(rèn)在檢查的那段時(shí)間，有一個處理不論是生產(chǎn)還是分析方法方面改變的程序，然而該程序沒有包括必須記錄變更歷史的要求。你們說將把記錄變更歷史的要求修訂進(jìn)該變更控制程序里，該修訂工作將于2000年11月底完成。請呈交修訂后的該變更控制程序的復(fù)印件以供評審。
8．沒有記錄用于生產(chǎn)（機(jī)密，此處被FDA刪除）的在（機(jī)密，此處被FDA刪除）階段使用的（機(jī)密，此處被FDA刪除）的質(zhì)量要求。
在檢查時(shí)，我們的檢查員注意到在（機(jī)密，此處被FDA刪除）階段到（機(jī)密，此處被FDA刪除）階段為了（機(jī)密，此處被FDA刪除）（機(jī)密，此處被FDA刪除）被加了進(jìn)去。然而，操作者沒有按要求在該批批生產(chǎn)記錄或過程控制記錄中記錄（機(jī)密，此處被FDA刪除）的質(zhì)量或在該部驟實(shí)際加進(jìn)去的量。
你們2000年10月的回復(fù)中說將會評審批生產(chǎn)記錄并將在2000年11月末之前做相應(yīng)修訂，將會把生產(chǎn)過程中使用試劑量的范圍包括進(jìn)去。請呈交這些經(jīng)過修訂的批生產(chǎn)記錄的復(fù)印件以供評審。
我們建議你對你廠符合CGMP的情況進(jìn)行一次完整的、廣泛性的評估。如果你想繼續(xù)把原料運(yùn)到美國，你單位就有責(zé)任保證符合美國對原料藥生產(chǎn)者的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)的要求。
在FDA對你廠重新檢查并確認(rèn)符合CGMP之前，本辦公室將建議不批準(zhǔn)所有將你單位列為原料藥（機(jī)密，此處被FDA刪除）供應(yīng)商的申請。根據(jù)你們回復(fù)信的情況，我們還將建議對你廠為美國代理商生產(chǎn)的所有原料藥將不能獲準(zhǔn)進(jìn)入美國。由于用于這些原料生產(chǎn)和控制的方法不能符合美國聯(lián)邦食品藥品化妝品法案501（a）(2)(B)部分中藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，根據(jù)美國聯(lián)邦食品藥品化妝品法案801（a）（3）部分的要求，這些物品將面臨被拒絕給予許可證。
在接到這封信的30個工作日內(nèi)，請通知本辦公室關(guān)于你們對所提到的不符合項(xiàng)準(zhǔn)備采取的、已經(jīng)采取的糾正措施。請直接把回復(fù)函交給符合性官員：Edwin Rivera Martinez,地址和電話號碼如下：
Foreign Inspection Team,HFD-322
外國檢查對，HFD-322
Food and Drug Administration
食品藥品管理局
Center for Drug evaluation and Research
藥物評價(jià)與研究中心
7520 Standish Placr
Rockvillr, Maryland 20855-2737
馬里蘭州洛克維爾市Standish Place 7520號
郵編20855-2737
Telephone:(301)594-0095
（301）594-0095
FAX：（301）827-0145
傳真：（301）827-0145
應(yīng)包括支持性文件，程序或其他與糾正措施有關(guān)的詳細(xì)信息。在與該辦公室聯(lián)系時(shí)請參照Central File Number 9613779.
關(guān)于糾正措施完成后的再次檢查你廠的時(shí)間，請與馬里蘭州洛克維爾市Fishers大街5600號FDA的緊急及調(diào)查工作部聯(lián)系，郵編20857。你也可以用電話（301）827-5663或傳真（301）443-6919與該辦公室聯(lián)系。
Sincerrly,
真誠的
Joseph C. Famulare
Director, Division of Manufacturing and
Product Qualuty, HFD-320
Cc:[confidential , deleted by FDA]
今天通過對《FDA對某中國原料藥企業(yè)現(xiàn)場檢查的警告信》的學(xué)習(xí)，相信你對認(rèn)證有更好的認(rèn)識。如果要辦理相關(guān)認(rèn)證，請聯(lián)系我們吧。
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