淺析疫苗歐盟GMP附錄15確認與驗證
淺析疫苗歐盟GMP附錄15確認與驗證
2014年2月6日歐盟委員會發(fā)布了歐盟藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（EU GMP）附錄15—確認與驗證草案[1]，該版本與2001年9月頒布的確認與驗證[2]初始版本（以下簡稱老版附錄15）有著顯著的不同。該草案公開征求意見于2014年5月結(jié)束，收到包括澳大利亞質(zhì)量授權(quán)委員會AQPA、國際制藥工程協(xié)會ISPE等權(quán)威機構(gòu)的諸多建議。與此同時，中國食品藥品監(jiān)督管理總局于2014年6月17日再次發(fā)布2010版GMP附錄確認與驗證征求意見稿[3]，其引用新版附錄15草案相關(guān)內(nèi)容和理念，但整體看來仍與老版附錄15接近。
EU GMP附錄15確認與驗證[4]修訂版（以下簡稱新版附錄15）終于2015年3月30日頒布，生效日期為2015年10月1日。同年5月26日，中國食品藥品監(jiān)督管理總局也頒布了GMP附錄確認與驗證[5]（以下簡稱中國確認與驗證），要求從2015年12月1日開始施行。
新版附錄15相對于老版本的主要變化有：
參考EUGMP修訂版第Ⅰ部分“人用和獸用藥品良好生產(chǎn)管理規(guī)范”[6]、EU GMP附錄11“計算機化系統(tǒng)”[7]，引入國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會議ICH已正式頒布的制藥開發(fā)（Q8）[8]、質(zhì)量風險管理（Q9）[9]、制藥質(zhì)量體系（Q10）[10]、原料藥開發(fā)與生產(chǎn)（Q11）[11]。
在設(shè)備/系統(tǒng)確認流程中，首次將用戶需求說明URS、工廠驗收測試FAT、現(xiàn)場驗收測試SAT納入其中，作為確認的一部分。
工藝驗證參考歐盟藥品管理局EMA工藝驗證指南 [12,15]，采用持續(xù)的、生命周期方法；清潔驗證可接受標準基于毒理學評價，毒理學評價參考EMA共線設(shè)施生產(chǎn)不同產(chǎn)品用于風險識別的健康暴露限度設(shè)定指南[13]。
增加運輸驗證、包裝驗證、分析方法驗證相關(guān)內(nèi)容。
本文就新版附錄15與老版附錄15以及中國確認與驗證之間的不同要求進行簡要分析。
新版附錄15與2001版對比淺析
新版附錄15從原來的11頁增加到16頁，目錄對比如下表1所示：
表1 新版附錄15與老版附錄15目錄對比表
新版附錄15草
老版附錄15
原則
原則
總則
無
確認與驗證的組織與計劃（8條）
驗證計劃（4條）
包括驗證主計劃的文件編制（10條）
文件（3條）
設(shè)備、廠房設(shè)施與公用工程確認階段（14條）
確認（10條）
已建立（使用中）設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認（1條）
再確認（2條）
再驗證（2條）
工藝驗證（32條）
工藝驗證（16條）
運輸驗證（4條）
無
包裝驗證（2條）
無
公用工程確認（3條）
無
分析方法驗證（3條）
無
清潔驗證（15條）
清潔驗證（7條）
變更控制（7條）
變更控制（1條）
術(shù)語表（25條）
術(shù)語表（15條）
新版附錄15解決了確認與驗證活動和產(chǎn)品/工藝相結(jié)合的問題，要求將質(zhì)量風險管理方式應(yīng)用于藥品的整個生命周期，并通過風險評估方法確定驗證與確認的范圍和程度。用于藥品生產(chǎn)的計算機化系統(tǒng)按照EU GMP附錄11進行驗證，并考慮ICH Q8、Q9、Q10、Q11的相關(guān)概念和指導(dǎo)。若可以確保第三方資源經(jīng)過論證并能充分保證對數(shù)據(jù)獲取過程進行全程控制，可以采用第三方提供的研究數(shù)據(jù)。該條款很好地適應(yīng)了當前制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢。以下從組織與計劃、文件編制、設(shè)備、廠房設(shè)施和公用系統(tǒng)確認階段、工藝驗證、清潔驗證以及其它方面對新版附錄15與老版附錄15進行簡要分析。
1.1
組織與計劃
在驗證主計劃方面，新版附錄15新增要求單獨匯總現(xiàn)場設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、工藝以及確認與驗證的狀態(tài)，并增加并更控制和偏差管理、可接受標準制定的依據(jù)。此外，還提出確認與驗證策略，術(shù)語“再驗證”（revalidation）不再確認與驗證法規(guī)中出現(xiàn)。新版附錄15再次提到確認與驗證活動應(yīng)采用質(zhì)量風險管理方式，由于在項目階段或商業(yè)生產(chǎn)期間產(chǎn)生的變更而獲得的知識和理解，應(yīng)再次進行風險評估，并記錄風險評估的方法。新版附錄15章的題目由“驗證計劃”變?yōu)椤按_認與驗證的組織與計劃”。確認與驗證活動需考慮設(shè)備、工藝和產(chǎn)品的生命周期，并按照批準的驗證標準操作規(guī)程對驗證人員進行培訓(xùn)。驗證人員組織機構(gòu)按照制藥質(zhì)量體系確定，并進行適當?shù)谋O(jiān)督。
新版附錄15還強調(diào)，為了確保所獲得數(shù)據(jù)的可信性，應(yīng)對確認與驗證活動進行適當?shù)臋z查。
1.2
文件編制
新版附錄15強調(diào)良好文件管理規(guī)范在驗證生命周期中對知識管理的重要性。所有的驗證文件根據(jù)制藥質(zhì)量體系的要求進行批準和授權(quán)。對于復(fù)雜的驗證項目，需明確文件之間的內(nèi)在關(guān)系。在驗證方案中明確關(guān)鍵系統(tǒng)、屬性和參數(shù)及其可接受標準。確認方案可以組合在一起，如安裝確認IQ和運行確認OQ。如果驗證方案由第三方提供，生產(chǎn)企業(yè)在批準驗證方案之前需確認方案與公司規(guī)程的適用性和符合性。
對于已批準方案的任何變更作為偏差進行記錄，并進行科學評估。超出可接受標準的結(jié)果作為偏差進行處理和調(diào)查，并在報告中討論其對驗證的影響。
關(guān)于驗證報告編寫的要求，修訂版沒有發(fā)生根本性變化。但新版附錄15不再要求參考確認/驗證方案編寫驗證報告，而是要求審核、記錄驗證的結(jié)果，并與可接受標準進行對比。
新版附錄15對驗證步驟放行的要求變得更加靈活，既可以是驗證報告批準的一部分，也可以是單獨的總結(jié)文件。進行下一步驟的批準條件有了新的規(guī)定：某些驗收標準或偏差尚未完全處理，但有文件評估其對下一個活動沒有重要影響，就可以批準進入驗證的下一階段。
1.3
設(shè)備、設(shè)施、公用工程和系統(tǒng)的確認階段
新版附錄15將編寫用戶需求說明URS作為確認與驗證活動的個步驟。在本階段應(yīng)構(gòu)建藥品質(zhì)量所需要素并將GMP風險降到低。URS是整個驗證生命周期的參考準則。
設(shè)計確認DQ是確認活動的第二個步驟，本部分沒有太多的變化，僅增加在該階段確認用戶需求說明URS。新版附錄15新增工廠驗收測試FAT和現(xiàn)場驗收測試SAT。當整合新的或復(fù)雜技術(shù)的設(shè)備，在供應(yīng)商交付之前，應(yīng)進行FAT。如果經(jīng)過適當?shù)恼撟C，并且不受運輸過程的影響，文件審核和部分測試可以在FAT進行而無需再次進行。在FAT無法進行的測試，應(yīng)在SAT進行確認。
安裝確認IQ幾乎沒有變化，僅新增“確認按照預(yù)定標準正確安裝”。運行確認OQ，根據(jù)設(shè)備復(fù)雜性，可與IQ合并為安裝/運行確認IOQ。性能確認，在某些情況下性能確認PQ可以與運行確認或工藝驗證一同進行。新版附錄15新增要求性能確認應(yīng)在“壞條件批量”進行、取樣頻率應(yīng)經(jīng)過論證。運行（正在使用中）設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認已被刪除。
1.4
工藝驗證
工藝驗證一章變化特別大，保留了前瞻性驗證和同步驗證概念，取消了回顧性驗證和再驗證概念，增加了傳統(tǒng)工藝驗證[12]、持續(xù)工藝確認、混合方法（即傳統(tǒng)工藝驗證和持續(xù)工藝確認）和生命周期進行中的工藝驗證四個概念。此外，特別強調(diào)工藝驗證要求的內(nèi)容應(yīng)與現(xiàn)行歐洲藥品管理局EMA的工藝驗證指南[12,14]一同使用。
新版附錄15對工藝驗證范圍進行了重新定義，其涵蓋新工藝的初始驗證、后續(xù)改進工藝驗證、場地轉(zhuǎn)移和進行中的工藝驗證。對于新產(chǎn)品工藝驗證，其應(yīng)包括所有上市的規(guī)格和生產(chǎn)場地；同一產(chǎn)品從一個生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移到另一個生產(chǎn)場地或同一場地生產(chǎn)不同產(chǎn)品，當存在包括以前驗證內(nèi)容的知識，驗證批次數(shù)量可以通過歸類方法（bracketing approach）適當減少。對于老產(chǎn)品生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)工藝與控制應(yīng)符合上市授權(quán)，并符合當前對該產(chǎn)品類型所期望的許可標準，如果需要的話，可能需要提交上市授權(quán)變更。
關(guān)于工藝驗證批量，通常與商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)批量一致，也可以采用其它批量，但需要經(jīng)過論證。新版附錄15要求所有產(chǎn)品在開發(fā)階段的工藝資料應(yīng)可在生產(chǎn)現(xiàn)場查閱，并將其作為驗證活動的基礎(chǔ)。在進行工藝驗證批次生產(chǎn)前應(yīng)對關(guān)鍵原輔料和包裝材料供應(yīng)商進行審計，否則應(yīng)按照質(zhì)量風險管理原則進行論證并記錄。如果使用設(shè)計空間[8]，則作為設(shè)計空間論證的基礎(chǔ)工藝知識特別重要，數(shù)字模型開發(fā)的知識應(yīng)用來確認工藝受控狀態(tài)。工藝驗證生產(chǎn)批次可放行銷售，但需預(yù)先規(guī)定，且應(yīng)確保產(chǎn)品符合藥品生產(chǎn)管理規(guī)范、驗證驗收標準、連續(xù)工藝驗證標準和上市授權(quán)。
當出現(xiàn)對患者利益存在很大風險的情況時，可能接受使用同步驗證的工藝驗證方法，但進行同步驗證的決定必須經(jīng)過論證，在驗證主計劃中記錄，并由授權(quán)人員批準。如果已經(jīng)采用同步驗證的方式，應(yīng)有足夠的數(shù)據(jù)支持產(chǎn)品均一性的結(jié)論并且符合規(guī)定的可接受標準。驗證結(jié)果和結(jié)論應(yīng)正式記錄，質(zhì)量授權(quán)人認證該批次產(chǎn)品前應(yīng)收到該文件。
傳統(tǒng)工藝驗證是在日常生產(chǎn)條件下生產(chǎn)若干批次產(chǎn)品以確認其重現(xiàn)性。工藝驗證批次和取樣數(shù)量基于質(zhì)量風險管理的原則，建立允許的正常變化范圍和趨勢，并提供足夠的數(shù)據(jù)進行評估。在不違反以上原則的基礎(chǔ)上，新版附錄15接受連續(xù)三個批次的工藝驗證，但需要后續(xù)批次獲得的數(shù)據(jù)進行補充，這些后續(xù)批次作為持續(xù)工藝驗證活動的一部分。
關(guān)于工藝驗證方案，新版附錄15與老版附錄15區(qū)別不大，但增加了關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)及其可接受標準信息，并應(yīng)記錄驗證過程中將被調(diào)查和監(jiān)測的其它非關(guān)鍵質(zhì)量屬性或工藝參數(shù)及其理由；要求進行中間工藝控制，說明選擇控制的工藝參數(shù)的原因。
持續(xù)工藝驗證內(nèi)容參考EMA工藝驗證指南[12]，使用持續(xù)工藝驗證方法的前提是該產(chǎn)品采用質(zhì)量源于設(shè)計 [8]方法開發(fā)、并已科學建立高度保證質(zhì)量的日常工藝控制。需規(guī)定工藝驗證體系，物料屬性、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)基于科學的控制策略確認產(chǎn)品實現(xiàn)[10]，可使用過程分析技術(shù)PAT和多變量統(tǒng)計工藝控制MSPC作為控制策略的工具，同時企業(yè)應(yīng)確定并論證證明高保證水平所需的批次數(shù)量，在該水平下，工藝能始終如一地交付優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。
若從生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史數(shù)據(jù)可以獲得大量產(chǎn)品和工藝的知識和理解，可采用傳統(tǒng)工藝驗證方式和持續(xù)工藝驗證混合方法。EMA工藝驗證指南[12]要求在申報文件上提供使用混合方法的論證并明確在哪個生產(chǎn)步驟采用混合方法。
生命周期進行中的工藝驗證，又稱為“連續(xù)工藝驗證”，是規(guī)范工藝驗證后對工藝性能的監(jiān)測，確保在產(chǎn)品生命周期中生產(chǎn)工藝維持在受控狀態(tài)，其與美國FDA《工藝驗證指南：一般原則和規(guī)范》[14]的要求一致。由于在產(chǎn)品生命周期的任何時間點對工藝的理解水平和工藝性能可能發(fā)生變化，應(yīng)對進行中的工藝驗證的范圍和頻率進行定期審核和修改。同樣地，持續(xù)工藝驗證應(yīng)按照已經(jīng)批準的方案實施，并編寫相應(yīng)報告記錄獲得的結(jié)果。隨著時間的推移，需要考慮變更的積累以及任何額外措施的需求，如增加取樣。如果產(chǎn)品生命周期中單次變更或連續(xù)積累的變更可能會影響工藝的驗證狀態(tài)，則應(yīng)考慮使用持續(xù)工藝驗證。繼新版附錄15草案頒布之后，于2014年2月27日EMA頒布工藝驗證指南，其更名《成品工藝驗證指南——將要提交給藥政機構(gòu)的信息和數(shù)據(jù)》[15]，其引用了新版附錄15草案術(shù)語，如將“連續(xù)工藝驗證”改為“進行中的工藝驗證”，使兩者的術(shù)語高度一致，該指南于2014年8月27日生效。
1.5
清潔驗證
新版附錄15對清潔驗證中的一些問題進行了規(guī)范，如設(shè)備分組，近幾年這個做法已經(jīng)成為制藥行業(yè)的標準。目視檢查清潔，僅此一項作為標準不可接受，目前行業(yè)接受的可接受標準一般是1/1000劑量和10ppm。
可能需要在每個批次完成后通過進行中的驗證（ongoing verificaiton）進行清潔驗證，同時需要評估從驗證中獲得的數(shù)據(jù)足以支持設(shè)備達到清潔這一結(jié)論。這與歐盟委員會于2014年8月13日頒布的EU GMP部分第五章“生產(chǎn)”[6]關(guān)于交叉污染的預(yù)防措施相一致。
清潔驗證需考慮自動化程度，如果使用自動化過程，應(yīng)對公用工程操作范圍進行確認。新版附錄15要求對人工清潔進行風險評估確定影響清潔效果的可變因素，并對辨識的可變因素，采用差情況進行清潔驗證。而當前行業(yè)的做法是對所有的清潔驗證進行風險評估。
關(guān)于產(chǎn)品殘留限度，附錄15草案要求基于毒理評價確定產(chǎn)品的日允許暴露量PDE[13]，對選定的PDE數(shù)值需進行論證。但是，新版附錄15終定稿不再體現(xiàn)PDE，而是直接引用EMA共線設(shè)施生產(chǎn)不同產(chǎn)品用于風險識別的健康暴露限度設(shè)定指南[13]，并注解不適用的情況：如大分子和多肽在極端pH和/或高溫條件下會發(fā)生降解和變性，從而失去藥物活性，這種情況就不適合進行毒性評估；另外如果測量特性的產(chǎn)品殘留不現(xiàn)實，那么可以選擇測試其它代表性參數(shù)如總有機碳TOC和電導(dǎo)率等。同時，應(yīng)確認所有使用的清潔劑能夠被清除。可接受標準還應(yīng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個設(shè)備的潛在積累影響。
新版附錄15要求考慮設(shè)備清潔前存放時間（即臟設(shè)備保持時間）和設(shè)備清潔后到使用前時間（即潔凈設(shè)備保持時間）。進行階段性生產(chǎn)，考慮同品種不同批次之間的簡單清潔，并考慮階段性生產(chǎn)的大時間間隔和批次數(shù)量，并進行清潔驗證。
清潔驗證采用壞情況產(chǎn)品，對壞情況的選擇進行論證并評估新產(chǎn)品對生產(chǎn)場地的影響。壞情況的選擇需考慮溶解性、可清潔性、毒性和效價強度。
新版附錄15還對取樣位置、取樣位置選擇原理進行規(guī)范，雖然這早已成為制藥行業(yè)的標準。在清潔的后階段根據(jù)取樣位置進行擦拭取樣、淋洗取樣或其它方法，取樣方法的回收率應(yīng)符合要求，從法規(guī)上對取樣方法和回收率進行了規(guī)定。
關(guān)于清潔驗證次數(shù)，其基于風險評估確定。對于研究用藥或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可能需要在每個批次完成后通過清潔確認，當前行業(yè)通常的做法就是驗證清潔工藝性能。如果清潔驗證證明無效或不適合某些設(shè)備，那么應(yīng)使用專用設(shè)備。
1.6
其它方面
新版附錄15增加了運輸驗證、包裝驗證、公用工程驗證、分析方法驗證相關(guān)內(nèi)容，對再確認和變更控制進行修訂，新增了部分術(shù)語。
在運輸驗證一章中，新版附錄15要求按照上市授權(quán)MA、產(chǎn)品質(zhì)量標準文件或生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運輸條件對成品藥、研究用藥品、半成品和樣品進行運輸。影響運輸驗證的因素廣泛，如運輸路線、季節(jié)變化、溫度、濕度、震動、處理、運輸延遲、數(shù)據(jù)記錄儀故障、產(chǎn)品敏感性等，應(yīng)進行風險評估。
因包裝、設(shè)備工藝參數(shù)變化可能影響包裝的完整性及其功能，故要求對內(nèi)包裝工藝進行驗證，需確定如溫度、機械速度、密封壓力等關(guān)鍵部件參數(shù)或其它因素。
新版附錄15將公用工程確認單獨列出，要求按照新版附錄15第三章的確認步驟對公用工程進行確認。確認的周期和范圍應(yīng)能反映季節(jié)變化及其預(yù)期用途。同樣要求對公用工程系統(tǒng)進行風險評估以降低故障風險。
在分析方法驗證方面，新版附錄15未涉及中間產(chǎn)品或終成品的分析方法，僅要求對在確認、驗證或清潔過程中所使用的分析方法進行驗證，并需規(guī)定適當?shù)臋z測限和定量限，可參考EU GMP部分第六“質(zhì)量控制”[6]相關(guān)內(nèi)容。產(chǎn)品微生物檢測方法和潔凈室表面微生物檢測方法均應(yīng)經(jīng)過驗證，確保檢測的產(chǎn)品和消毒劑不影響結(jié)果。
關(guān)于再確認，新版附錄15采用術(shù)語“再確認”，而老版附錄15則使用術(shù)語“再驗證”。新版附錄15要求按照一定的頻率對廠房設(shè)施、公用工程、系統(tǒng)、設(shè)備進行評價，確保其處于控制狀態(tài)。當需要額外的再確認并在指定的時間周期內(nèi)實施，需對周期進行論證并確定評價標準，同時評估變更的可能性。對于如設(shè)備清潔的人工過程，應(yīng)在論證的周期內(nèi)確保過程持續(xù)有效。
新版附錄15要求變更過程應(yīng)在制藥質(zhì)量體系中進行管理，且強調(diào)變更過程是技術(shù)管理的重要組成部分。對在產(chǎn)品生命周期可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的原輔料、產(chǎn)品組分、工藝、設(shè)備、廠房、產(chǎn)品限度、生產(chǎn)或檢測方法、批量、設(shè)計空間的計劃內(nèi)變更或其它變更，應(yīng)書面確定即將采取的措施。如果采用設(shè)計空間，應(yīng)按照在上市授權(quán)中已經(jīng)注冊的設(shè)計空間考慮變更對設(shè)計空間的影響，以及是否需要藥政機構(gòu)進行評估。采用質(zhì)量風險管理評價計劃內(nèi)變更，以確定對產(chǎn)品質(zhì)量、制藥質(zhì)量體系、記錄、法規(guī)狀態(tài)、校準、維護及其它系統(tǒng)的潛在影響，從而避免非預(yù)期的結(jié)果，并為必要的工藝驗證或再確認做準備。變更應(yīng)經(jīng)過授權(quán)批準。實施變更后，應(yīng)對變更的有效性進行評價，確認已經(jīng)成功進行變更。
與老版附錄15相比，新版附錄15增加14個新術(shù)語，包括分類方式、生命周期、連續(xù)工藝驗證、進行中的工藝驗證、控制策略、產(chǎn)品實現(xiàn)、關(guān)鍵工藝參數(shù)、質(zhì)量源于設(shè)計、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、模擬產(chǎn)品、設(shè)計空間、控制狀態(tài)、知識管理、傳統(tǒng)方法。
小結(jié)
EU GMP附錄15確認與驗證相比其原始版本，整合了當前國際藥品管理方面很多熱點，如質(zhì)量風險管理、知識管理、制藥質(zhì)量體系、產(chǎn)品生命周期、設(shè)計空間、質(zhì)量源于設(shè)計等理念，在工藝驗證和清潔驗證方面也有新的要求和規(guī)范。中國2010版GMP確認與驗證充分參考了EU GMP新版附錄15，順應(yīng)了制藥行業(yè)發(fā)展需求，與國際主流進一步接軌。
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