我們知道，在藥品GMP形成之前，行業奉行的是“質量源于檢驗”，到了藥品GMP形成并深化之后，“質量源于生產”替代了往日的檢驗，再之后，隨著GMP的不斷更新、“質量風險管理”、“質量體系管理”等概念的提出，“質量源于設計”已深入人心。今天，我國的GMP體系管理已不再依靠證書的體現，行業對藥品的生產已達到了質的提升，此時，再回看美、日、中3國藥品GMP的歷史及特點，別有一番滋味。
1.美國GMP~世界第一部GMP
藥品行業，無論是研發還是質量控制，美國絕對為全球的權威，GMP體系自然為其部分分支，早在1963年，美國便誕生了世界第一部藥品GMP。美國聯邦政府法規共9卷，食品和藥物歸在第21大類，其中200-299中包括藥品CGMPs(CurrentGMP)，其基礎法規(母法)則是聯邦食品、藥品和化妝品法修正案。
FDA各大區監督管理辦公室負責對轄區藥品生產企業的GMP檢查，同時負責GLP、GCP等的檢查。FDA實行“檢查一體制”，藥品注冊的六個職能中心不負責所涉及的藥品GMP現場檢查。新藥申請中的問題由注冊部門的專家提出，與監督管理辦公室的專家及時溝通，由監督管理辦公室人員帶著問題到現場進行檢查，然后將信息反饋給注冊部門，雙方獲得一致意見后，方可批準藥品注冊申請。
FDA在制訂GMP過程中，遵循三項基本原則：即“普遍適用”~基本上適用于所有藥品;“足夠靈活”~在根據CGMP做出完整判斷的同時，鼓勵創新;“內容明晰”~條款闡述清楚、明確，足以使人理解規范的要求。
FDA制訂了許多技術性和闡述基本要求、基本原理的指南，作為CGMP法規配套文件和具體執行標準。FDA每年公布一次包括藥品評價與研發、生物藥品評價與研發、獸藥、法規、食品及實用營養等指南清單，2004年公布了174個指南。反映出FDA對藥品GMP管理的系統性。FDACGMP管理體系的基本特點為:垂直領導、專職檢查員、藥品GMP檢查與注冊相結合、媒體監督等。
FDA構想21世紀的CGMP理念為，“把質量建造到產品中去”(Building Quality into Product)。如工藝過程分析技術(PAT:Process Analytical Techniques)，就是以風險評估為手段、以質量的設計和制造為目標，得出產品是否符合質量要求的結論。
圖1：美國2017年更新的CGMP指南
2.日本藥品GMP~5S管理
1973年，日本制藥工業協會提出藥品GMP;1974年，由日本政府頒布，進行指南推行;1980年，日本政府決定正式實施藥品GMP。1988年，日本政府制定了原料藥GMP，于1990年正式實施。日本藥事法的制定與頒布是為了對在日本的醫療器械(包括體外診斷產品)和藥品的生產銷售建立必要的規范。新藥事法經厚生勞動省修訂，已于2005年4月1日開始生效。在藥品認證體制上有如下修改:原來的生產許可認證體制,改為上市批準體制,新體制更注重上市后的安全責任。日本GMP不僅適用于日本本土的企業，也適用于產品進入日本市場的境外生產企業。
著名的5S管理(仍在不停完善中)源自日本，其是指在生產現場中對人員、機器、材料、方法、環境五大生產要素進行的有效管理，其核必理念就是“忠于現場、避免浪費、以人為本”。其五個分別代表Seiri、Seiton、seISO、seikeetsu、shitsuke五個日文單詞，因這5個詞在曰語中羅馬拼音的第一個字母都是S，所以簡稱為5S，譯為中文含義分別為整理、整頓、清掃、清潔和素養，具體含義及開展要點如下：
☆~整理
即將無序雜亂的狀態收拾成井然有序的狀態;此階段的工作要點就是區分必需品與非必需品，并對物品進行分類處理，清除非必需品。該階段的工作難點在于兩類物品的界定。
☆~整頓
即在整理的基礎上，對留在活動現場的必需品按使用頻率、工作計劃等因素進行定量、定置;工作要點是要使各類物品處于即用即取的狀態。
☆~清掃
即在上階段工作基礎上，于日常工作中定期、及時的清除活動現場的非必需品，整頓必需品，將現場保持在無垃圾、無灰塵、干凈整潔的狀態;該階段的工作要點在于及時清理，時時保持。
☆~清潔
即將整理、整頓、清掃進行到底，并最終形成制度;此階段，5S管理的重點從現場實踐轉移到文件制定，難點在于“標準化”的客觀化及可執行化。
☆~素養
即人員素質，是5S管理活動的核心;通過上述四階段的工作配以必要的培訓、獎懲等手段，充分調動起員工的積極性，養成人人按章操作、依規行事、認真工作的良好習慣，培養并不斷提高人員在工作現場發現問題及解決問題的能力。
圖2：日本著名的5S管理(不僅限于藥品行業)
3.我國GMP~從實施到“認證取消”
1985年~開始實施的《藥品管理法》明確規定：“藥品生產企業必須按照國務院藥品監督管理部門依據本法制定的《藥品生產質量管理規范》組織生產。藥品監督管理部門按照規定對藥品生產企業是否符合《藥品生產質量管理規范》的要求進行認證;對認證合格的，發給認證證書。
1988年~原衛生部頒布《藥品生產質量管理規范》(藥品GMP)、第一次將藥品GMP正式納入國家法規開始。
1994年~中國藥品認證委員會成立，并于1995年受理了我國的第一個藥品GMP認證申請;在當時，提出認證申請的多是沿海較發達城市的大型藥企或合資企業。
1998年~原國家藥品監督管理局重新頒布了《藥品生產質量管理規范(1998年修訂)》，此版規范具有劃時代的意義。衛生部藥品認證管理中心劃歸國家藥品監督管理局,承擔藥品GMP認證檢查工作。
2005年底~全國共有4400多家藥品生產企業獲得共計7200余張《藥品GMP證書》。
2011年初~這一年，《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》于3月1日起施行，也就是業內熟知的新版藥品GMP。相較于1998年版，新版藥品GMP的內容大幅增加，有史上最嚴GMP之稱。
2013年~數據顯示，全國共1319家無菌藥品生產企業，截止2013年10月，通過新修訂GMP認證的藥品生產企業為429家，占無菌藥品生產企業總數的32.5%;全國共3839家非無菌藥品生產企業，通過新修訂GMP認證的藥品生產企業為778家，占非無菌藥品生產企業總數的20.3%。
2017年11月~原國家食品藥品監督管理總局發布了關于取消藥品生產質量管理規范認證的消息。
圖3：CFDA發布關于取消藥品GMP規范認證
4.我國“史上最嚴”GMP
2010年10月19日，《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》經衛生部部務會議審議通過，被藥品行業稱之為“史上最嚴”GMP由此誕生。2010版GMP由14章組成，分別為總則、質量管理、機構與人員、廠房與設施、設備、物料與產品、確認與驗證、文件管理、生產管理、質量控制與質量保證、委托生產與委托檢驗、產品發運與召回、自檢、附則。對于10版藥品GMP，有以下特點：
☆~加強與國際的接軌
引入了如藥品生產質量管理體系、產品生命周期、風險管理等概念，明確GMP僅為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，強調了管理重點在于“過程”。
☆~強調質量管理體系建設
在機構與人員方面，其條款數大幅增加，明確了藥品生產企業關鍵人員的范圍、資質與職責，新増了企業負責人與質量受權人，細化了藥品生產相關人員的培訓要求。單獨設立文件管理章節，規范了標準、規程及記錄等的管理，增加了管理的指導性和可操作性。
☆~完善藥品安全保障措施
如引入了質量風險管理的概念;加強供應商的評估和批準，從源頭確保藥品質量;加強過程管理，強調變更控制、偏差處理和糾正預防措施的應用，保證生產過程的穩定可控。
☆~強調企業主體責任
首次引入誠信原則，強調企業是GMP實施主體。企業負責人應當提供GMP實施的各項資源，確保藥品質量符合預定用途。
圖4：曾經史上最嚴GMP的發布
5.筆者感觸
以今日標準來看，國內藥品行業GMP體系已初步完善，雖與發達國家還存在一定距離，但畢竟大部分合規企業已不再需要“逢檢查就停產”。許多企業的硬件方面，已初步可以適應不同品種、不同規模的生產，且軟件方面，也是越來越成熟，人員素質、文件管理也都在不停的更新當中。國家要求的提高，行業標準的提高，為我國藥品質量的進一步提升，提供了更為有利的保駕護航。但本文未提到的是，雖然一些企業建設了GMP體系，但真正落實情況如何，以及那些未計入記錄的變更，還是存在的。故GMP體系的進一步健全，絕非僅僅依賴證明性文件來證實，內部更為嚴格的管理及外部更為嚴格的飛檢，對于行業的整體提升，依舊是不可或缺的重要組成部分，GMP自然依舊任重而道遠...
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