原標(biāo)題：從修美樂（Humira）反壟斷案件看專利叢林（patent thicket）策略
一些生物類似藥制造商和采購商指控艾伯維公司利用專利叢林來保護(hù)抗體藥修美樂，從而違反了反壟斷法。在歐洲，修美樂的生物類似藥早在2018年就已經(jīng)上市。但是在美國，雖然有幾個(gè)生物類似藥已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，但是仍然要等到2023年才能上市。這些生物類似藥在美國延遲上市的重要原因之一，就是修美樂在美國的專利叢林，阻礙了競爭對(duì)手進(jìn)入市場。
2月25日，美國第七巡回法庭聽取了 UFCW Local 1500 Welfare Fund v. AbbVie案件的口頭辯論。在這個(gè)案子里，一些生物類似藥(biosimilar)制造商和采購商指控艾伯維公司(AbbVie)利用專利叢林(patent thicket)來保護(hù)抗體藥修美樂(Humira)，從而違反了反壟斷法。
一個(gè)公司對(duì)于一個(gè)高價(jià)值產(chǎn)品，往往會(huì)申請(qǐng)不止一件專利，從多個(gè)角度來進(jìn)行保護(hù)。這種專利“保護(hù)網(wǎng)”如果非常密集，就叫做“專利叢林(patent thicket)”。這個(gè)反壟斷案子里的專利叢林涉及到的專利就有至少130件之多。
修美樂(Humira)(即阿達(dá)木單抗(adalimumab))是腫瘤壞死因子(TNF)的人源化單克隆抗體，用于治療包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的一些自身免疫疾病。修美樂是全球價(jià)值最高的生物藥之一。2023年在美國的銷售額高達(dá)149億美元。
在歐洲，修美樂的生物類似藥早在2018年就已經(jīng)上市。但是在美國，雖然有幾個(gè)生物類似藥已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，但是仍然要等到2023年才能上市。這些生物類似藥在美國延遲上市的重要原因之一，就是修美樂在美國的專利叢林，阻礙了競爭對(duì)手進(jìn)入市場。這無疑對(duì)于保持這個(gè)藥的價(jià)值起到了重要的作用。
專利叢林策略是否符合病人和社會(huì)的利益，是否形成不正當(dāng)?shù)膲艛啵怯袪幾h的。但是目前來看，還沒有法律禁止這個(gè)策略。即使當(dāng)下的這個(gè)反壟斷案件，最后的判決很可能對(duì)艾伯維有利。利用一系列專利保護(hù)一個(gè)藥物，是當(dāng)今制藥企業(yè)普遍使用的策略。這里不討論這個(gè)策略是否違反反壟斷法，僅僅總結(jié)一下修美樂的專利叢林的組成。這對(duì)于藥物相關(guān)專利策略的制定，會(huì)有一定的借鑒價(jià)值。
從保護(hù)的廣度來說，修美樂相關(guān)專利不僅僅保護(hù)了抗體成分本身，比如序列，CDR等核心技術(shù)，而且還覆蓋了從多個(gè)和核心技術(shù)相關(guān)的角度，比如抗體變體，表達(dá)質(zhì)粒，藥物制劑配方，給藥器械，治療方法，制備方法，以及檢測療效的方法等等。
一個(gè)藥物的研發(fā)過程是很漫長的。有效的專利的布局不僅需要保護(hù)早期發(fā)現(xiàn)的核心的藥物活性物質(zhì)，而且對(duì)于在研發(fā)進(jìn)程的不同階段獲得的各種新的信息和相關(guān)發(fā)明，也會(huì)考慮進(jìn)行保護(hù)。比如對(duì)于抗體藥物來說，在研發(fā)初期，抗體的基本組成，序列等信息是最先得到的。保護(hù)這些方面的專利一般也是最早申請(qǐng)的，權(quán)利要求是覆蓋范圍最廣的。可是，由于藥物產(chǎn)品的研發(fā)周期長，這類早期專利在藥品上市之后，往往所剩的有效期不是很長。如果僅僅依靠這些早期專利，藥物上市后會(huì)很快面臨專利懸崖。隨著研發(fā)進(jìn)程的推進(jìn)，更多的技術(shù)方面的信息會(huì)逐漸明朗起來。比如藥物制劑配方，適用癥等。之后，隨著臨床試驗(yàn)的推進(jìn)和大規(guī)模生產(chǎn)的啟動(dòng)，像治療方法，給藥器械，療效檢測，病人選擇等等方面都會(huì)得到新的信息。保護(hù)這些后續(xù)方面的專利可能只能覆蓋研發(fā)過程的某一個(gè)進(jìn)展，就一件專利看保護(hù)范圍不是很廣。但這些專利過期日期比最初的專利要晚，合在一起，形成一個(gè)“叢林”，保護(hù)作用也不容小覷。
由此可見，“叢林”里面的專利布局，在技術(shù)覆蓋的廣度和研發(fā)進(jìn)程時(shí)間的深度上都要有所考慮。下面是對(duì)修美樂相關(guān)專利在不同時(shí)間的保護(hù)客體的一個(gè)總結(jié)。這里的專利選擇的艾伯維公司擁有的，權(quán)利要求中出現(xiàn)adalimumab的美國專利。
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優(yōu)先日期 |
權(quán)利要求保護(hù)的客體 |
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1996/2/9 |
抗體組成 基于抗體組成的治療方法（不限適應(yīng)癥） 基于抗體組成的藥劑組成（不限配方） |
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2001/6/8 |
治療方法（特定適應(yīng)癥，劑型，給藥頻率，病人群體 ） |
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2002/7/19 |
治療方法（新的適應(yīng)癥，藥物療效） |
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2002/8/16 |
制劑組成（特定輔料，抗體濃度，pH，緩沖液配方，等滲性質(zhì)，劑型） |
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2004/4/9 |
治療方法（新的適應(yīng)癥，相關(guān)劑量，療效） |
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2005/5/16 |
治療方法（新的適應(yīng)癥，相關(guān)劑量，療效） |
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2005/11/1 |
療效測定方法和相關(guān)生物標(biāo)記 |
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2006/4/5 |
抗體制備方法（減少宿主細(xì)胞蛋白雜質(zhì)的方法） |
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2006/4/10 |
治療方法（特定適應(yīng)癥，病人群體選擇（年齡，對(duì)其他藥物的反應(yīng)），相關(guān)劑量，療效） |
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2006/6/30 |
給藥器械及使用方法 |
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2006/9/13 |
分批補(bǔ)料培養(yǎng)方法 |
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2006/10/27 |
抗體晶體，批量結(jié)晶方法 |
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2007/3/30 |
改進(jìn)的表達(dá)質(zhì)粒 |
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2007/5/31 |
預(yù)測藥物對(duì)病人的療效的方法及相關(guān)生物標(biāo)記物 |
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2007/6/11 |
治療方法（有特定體重的病人） |
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2007/8/28 |
中和抗體 |
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2007/11/30 |
藥物制劑（特定傳導(dǎo)率，滲透壓） |
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2008/1/15 |
藥物制劑（輔料/藥物質(zhì)量比率） |
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2008/6/10 |
結(jié)合其他藥物的聯(lián)合療法 |
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2008/10/20 |
抗體純化方法 |
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2009/4/16 |
低免疫反應(yīng)的抗體變體 |
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2009/12/15 |
給藥器械 |
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2010/6/3 |
治療方法（新適應(yīng)癥） |
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2010/11/11 |
藥物制劑（減輕病人痛覺的配方） |
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2011/1/24 |
給藥器械 |
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2011/4/27 |
有多糖修飾的抗體 |
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2012/4/20 |
特定抗體變體的純化方法 |
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2012/9/2 |
控制抗體多糖修飾的方法 |
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2012/9/19 |
抗體變體（低免疫原性） |
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2013/3/14 |
抗體變體（纈氨酸變體種類） |
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2013/3/14 |
制備高純度抗體的方法 |
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2013/10/18 |
高純度抗體制劑 |
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2013/11/15 |
降低抗藥抗體產(chǎn)生的抗體變體 |
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2016/6/2 |
抗體偶聯(lián)藥物 |
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2017/12/1 |
抗體偶聯(lián)藥物 |
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2017/10/18 |
制備高純度抗體的方法 |
從時(shí)間上看，從1996的基本抗體組成的保護(hù)開始，在以后的20多年的時(shí)間里，圍繞這個(gè)抗體，先后對(duì)多種制劑，治療方法，制備方法，以及其他相關(guān)方面都進(jìn)行了密集的專利保護(hù)。雖然這些專利覆蓋范圍大小不一，但是它們合在一起形成的叢林，使得原研藥廠家對(duì)于這個(gè)新藥有了長時(shí)間的有效的壟斷。不管這個(gè)案件最終對(duì)于這個(gè)壟斷本身合法與否怎樣判決，這個(gè)專利叢林里面的布局，是可以給制藥企業(yè)的專利策略給予一些啟發(fā)的。
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