在有機合成方法的專利交底書中，多數情況下，發明人只是給一條合成路線(如下圖)，并說這是一條新的路線。這條路線提綱挈領的展示了發明人的工作成果(我們討論目標化合物D為已知化合物的情況)。

但事實上，如果專利挖掘工作只停留在這個階段，這條新路線在審查員面前很容易“土崩瓦解”。

在實際的研發過程中，研發人員要想合成目標化合物D，一般會采用逆向合成法，并查閱相關文獻進行參考，設計出路線，再進行試驗。比如，他可能會查到文獻1.報道了C’到D’的反應，盡管結構與C和D稍不同，但母核相同，并且反應位點和反應類型一樣，他完全可以參照這篇文獻的反應條件從C合成D。同樣的道理，接著他找到文獻2.報道了B’到C’的反應……

在專利的創造性審查過程中，文獻1、文獻2等就變成了對比文件1、對比文件2等。本領域技術人員要合成出D，在這些對比文件的啟示下，設計出上述合成路線是容易想到的。發明人面對這樣的審查意見往往是不解且有情緒的，但事實就是如此，也應該如此，除非還有點別的東西。

這就需要事先進行專利挖掘。

專利挖掘一般需要至少進行兩次：檢索前和檢索后(本文側重于前者)。檢索前的挖掘中，深入了解發明人基于自己所知的現有技術，所自認為解決的技術問題，以及自認為的改進點或新的發現。避免引入對比文件后，發明人僅與對比文件進行對比，而忽略了其它關鍵點。在挖掘過程中，重點考察研發過程中技術難點的解決和超預期的優異效果(根據理論和文獻難以預料)。檢索后的挖掘，是在前期全面了解的基礎上進行檢索后，如果對比文件影響新創性，針對對比文件有針對性的挖掘。

專利挖掘實則是創新點的挖掘。創新點可以表述為：與現有方案的不同點+由于該不同產生的效果。總體上來說，不同點越小，越需要具有預料不到的效果。

了解不同技術領域的創新樣態是必要的，只有了解了存在哪些類型的創新，才能迅速識別出可能的創新，引導發明人進一步詳細闡述關鍵點。這就像在河床上采挖玉石的人，由于事先熟悉了不同玉石的樣貌，只要瞥見一角的紋理，便可立即識別。

在研究了一些案例的基礎上，本文總結出有機合成方法的常見創新類型。然而創新不會遵循固定的模式，文中列舉的創新類型可能只是其中一部分。

上面提及的創造性審查標準提示我們，既然針對合成路線是將其分解成單個步驟，分別來判斷現有技術是否給出了啟示，那么如果其中某一步存在創新點，就可以避免整條路線沒有創造性。這也是下面的第一種大的創新類型。

(一)某一步驟的創新

這也就是合成方法學的創新。在前人有那么多人名反應的前提下，再有反應方法的較大創新已很困難，多數情況下是在別人工作的基礎上優化反應條件，獲得一些更好的效果。

單個合成步驟的創新要考慮反應條件和結構兩個因素，二者都會對反應難度、反應效果產生影響。例如，在反應類型相同的情形下，如果反應物結構母核不同，其效果往往難以預測。

1、反應條件優化

在已報道的反應基礎上，篩選/優化反應試劑、溶劑或改變反應條件(如溫度等)，以獲得更好的效果(例如收率提高、雜質減少、選擇性提高、反應條件更溫和等)，這是常見的研發思路。

可以改變單一條件(單因素)或是改變多個沒有相互關聯的條件(例如選擇最優的酸+尋找最優溫度)，這種改進較為簡單，關鍵看效果是否預料不到。而同時改變多個相互關聯的條件(多因素)，各條件間相互影響，效果往往較難預期，這多數是發明人的意外發現。

【例1】

該路線中第一步(1→2A)是常規反應。第二步(2A→3A)的?；磻c第四步(4A→2)在格式試劑存在下的偶聯反應均有類似文獻報道，且反應條件類似，效果相當。該路線的關鍵創新點是第三步(3A→4A)的還原反應，現有技術一般采用NaBH4作為還原劑，發明人做了下述的條件優化：

可以看出，采用組合還原劑(NaBH4/CaCl2)同時采用特定的堿(吡啶)，收率顯著提高。由于考察的因素較多，都對收率產生影響，并且各因素間可能相互影響，本領域的技術人員難以預期到會產生該效果。

當然，該案的系列對比實驗還可以設計的更為合理，以體現單一因素變化下的規律。

2、特定基團對反應的影響

不同官能團，尤其是相鄰官能團，會對反應產生不同程度的影響。比如，特定基團的存在使反應更容易進行。關鍵看該基團對反應的影響規律是否為本領域公知。

【例2】

該步反應為在紫外光照射下的光化學反應，化合物A的側鏈為OTs，該芳香基團對紫外波長有吸收，從而使產物具有更高的選擇性，收率更高，同時側鏈為OTs使化合物B更容易從反應液中分離，后處理更簡便。

3、反應物結構與現有技術有差異，反應更復雜或難度增加

挖掘過程中關鍵要識別整條路線中的難點步驟。比如，該步的反應物化學結構與現有技術存在差異，導致反應難度增加(如基團間相互影響)，需要改進反應條件。

再比如，反應物結構比較復雜，例如反應位點多，存在反應選擇性的問題，通過反應條件控制產物的選擇性。

【例3】

該路線的難點步驟在第三步(2a→3a)，該步反應比下述反應更難進行，因為多了一個共軛雙鍵。

其次，該步反應會產生副產物3a’，后續的還原過程(3a→4a)也更容易生成3a’’雜質。反應明顯復雜化，控制的難度也變大。

雖然有文獻報道下述反應，但由于其多一個雙鍵，所以基本無副產物，反應控制簡單。

發明人通過加入對甲苯磺酸，控制第三步的反應，選擇性高的得到3a。

【例4】

第一步的氧化反應(7位羥基氧化)較復雜，因為反應底物有3個醇羥基，均屬于仲醇，所處的化學環境非常接近，無法預期在氧化反應中的活性大小。即便本發明采用的氧化劑與下面的現有技術(只有兩個醇羥基，反應更簡單)相同，也無法預期該氧化劑適用于本發明7位羥基的選擇性氧化。

(二)多個步驟或整條路線的創新

在逆向合成過程中，切斷什么化學鍵以及以什么順序切斷是關鍵。如果能突破本領域技術人員根據現有技術進行的逆向合成分析，有所新的發現，例如在下述方面：官能團形成的難易，相鄰官能團對反應的影響，先進行某反應、再進行某反應的先后順序對反應的影響，則可挖掘出整條路線中的難點、貢獻點。

審查員在判斷創造性時，一般默認合成路線中“各步驟獨立、互不影響”，所以便將路線分解為獨立的步驟，每一步單獨來評判。但如果前面的步驟影響后面步驟的反應，就不能將合成路線割裂成單獨的步驟。這種情況下就要整體考慮該路線的創新了。

1、前面步驟影響后面步驟

例如，前面步驟生成的基團決定后面步驟的反應能否順利進行。

【例5】

現有技術中要想得到5.6-β環氧結構，7-OH構型須為β構型，才能立體專一性的得到5.6-β環氧，其第一步一般用高氯酸進行7-OH轉位(α構型轉變為β構型)，但采用高氯酸收率低、雜質多、且具強腐蝕性。

發明人先使用大空間位阻保護基-Si(CH3)3保護化合物A的7-OH(為α構型，不必轉變為β構型)，利用7-位的空間定位作用，使用氧化劑、催化劑超預期的獲得了立體選擇性好的具有5.6-β環氧結構的化合物C。

2、效果體現在各步的加和，或最終產品上，有預料不到的技術效果

整條路線各單個步驟與現有技術都類似，反應條件也類似，關鍵看體現在各步的加和或最終產品上的效果是否顯著優于現有技術，且效果難以預期。比如，總收率顯著提高，最終產品的理化性質(比如穩定性)顯著提升等。

【例6】

現有技術依次進行羧基保護、氨基保護、酚羥基保護合成目標化合物，總收率只有55%。

本發明步驟順序不同，先進行氨基保護，然后羧基、酚羥基同時保護，反應條件有細微差異，總收率71.7%，顯著提高。

3、一鍋法反應，有預料不到的技術效果

至少可以識別出兩種類型的“一鍋法”反應。第一種類型是真正的“一鍋法”，分步加入試劑/控制條件，中間不經任何分離，在同一反應釜內得到最終產品。第二種類型，每一步反應完后經過簡單的處理(例如萃取、分液得到有機相)后，作為原料進行下一步反應，只是沒有分離出中間體純品。第一種類型的反應相比第二種類型更為復雜。

因為一鍋法反應中間不經過分離純化，具有總收率高的優點一般是可以預期的(尤其是第二種類型)。但如果通過采用特定的試劑或控制反應條件使總收率顯著提高，遠高于分步反應收率的加和，超出本領域技術人員的預期，這可以成為一個創新點(可以參考例1)。

由于一鍋法反應過程中產生的副產物或雜質有可能影響下一步反應，比如影響收率或產物純度，這會阻礙技術人員將分步進行的反應改造成一鍋法反應。如果通過采用特定的溶劑和試劑，降低副產物或雜質比例，終產物純度高，這也可以成為一個創新點。

或者，上一步反應中加入特定的試劑，該試劑存在于反應體系中，改變體系環境，使下一步反應效果更好，這點與上面的“1、前面步驟影響后面步驟”有類似之處。

總之，需要點什么新的東西。經驗豐富的本領域技術人員看過后，如果仍是以往的“陳詞濫調”，會讓他昏昏欲睡，這時如果能夠讓他眼前一亮，那就對了。

(三)新中間體

對于合成路線中的新中間體化合物，其創造性“通常根據由其生產后續產品的方法或所得產品進行判斷”(《專利審查操作規程》)。由于本文討論的終產物是已知化合物(不具備新穎性)，所以新中間體的創造性主要體現在“它對由其生產后續產品的有創造性的方法作出了貢獻”，也即新中間體的創造性由“從該新中間體制備后續產品的方法”的創造性決定。所以，關鍵還是在合成路線或其中的某些步驟中挖掘創新點。

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