疫苗歐盟GMP認證辦理流程
疫苗歐盟GMP認證辦理流程
一、歐盟GMP現場檢查的基本流程
本次歐盟GMP現場檢查，AIFA派出兩位檢查員到我公司進行為期4天的現場檢查，組長Dr. Fernanda Ferrazin是AIFA生產控制部門的GMP檢查員，基本流程如下：
1、初次見面會
先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，接著由企業簡單介紹公司的基本情況和參會人員，企業負責人及質量受權人（QP）做簡短的發言，后由檢查員聲明檢查內容及流程。
2、現場檢查
現場檢查的順序為廠房外圍環境→倉庫→取樣室→生產區→實驗室→公用工程。在現場檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機及記錄本，對生產現場中的相關設施、設備、記錄以及一些不符合歐盟GMP的地方進行拍照，并記錄所觀察到的不符合歐盟GMP的項目或待補證據進行確認的項目。
3、文件檢查
檢查組長負責檢查各種流程圖和布置圖、廢棄物流程、驗證、企業組織架構圖、人員結構圖、相關人員的職責、人員培訓、產品（包括原輔料、供應商）的年度質量回顧和評價、批生產記錄、生產SOP等文件。
另一名檢查員負責體系及設備管理體系的檢查。其檢查的內容包括批檢驗記錄、產品放行、產品召回、用戶投訴、產品重新加工、GMP自檢、產品的穩定性考察、超標管理（OOS-Out of specifications）、偏差、變更、水質的年度質量情況及趨勢分析、設備管理的相關文件等等。
對于主要文件，檢查員會對文件的合理性進行確認，并要求提供相關實例進行檢查，以確認是否已按文件的要求執行。如發現文件所描述的情況與現場檢查的情況不一致，再到現場進行核對和確認。檢查員認為文件不合理或有缺陷，也一一指出。
4、總結會
由檢查組長及成員對整個現場檢查情況作簡單的總結，對企業的配合及支持表示感謝，并表示將在15個工作日內給企業現場檢查的完整報告。
二、現場檢查之后的整改要求
1、缺陷項目的整改：企業在接到檢查員的現場檢查報告后，應當在30個工作日內對不合格項目進行整改，由質量受權人（QP）將缺陷項目的整改情況報告提交給檢查員。
2、檢查員對企業的整改情況報告進行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發現的問題、檢查期間所提取的相關證據以及企業對缺陷項目的整改報告情況進行匯總， 新市場營銷法則 助推企業成長電子商務營銷 食品餐飲營銷 建筑房產營銷 消費品營銷 呈報AIFA生產主管部門審批，由生產主管部門后認定該企業是否符合歐盟GMP的要求。
三、歐盟GMP現場檢查的側重點
1、歐盟GMP認證高度重視質量受權人的資質和能力，指定必須由質量受權人全程陪同現場檢查，并隨時回答所有與質量部門有關的問題。
2、歐盟GMP認證重視對體系、風險控制和硬件的檢查。
2.1對體系的檢查，除了對實驗室及相關的主要文件如偏差、變更、產品收回、用戶投訴、產品放行、超標管理等進行詳細的檢查外，檢查組長還會著重考核QP人員的資質資歷、培訓情況、工作情況（如對偏差的處理意見是否妥當、所批準的文件是否合適等）以及面談表現，并由此判斷該質量受權人的資質和能力是否可滿足歐盟認可的QP要求。
2.2 歐盟GMP比較注重風險管理，注重防患于未然，希望對于生產過程中可能發生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應的糾偏措施或應急預案。
對于原輔料、成品、供應商、偏差、用戶投訴等，歐盟要求每年度必須進行質量回顧及趨勢分析，如發現問題，應及時進行糾偏，并采取預防措施。
對于制水系統、壓縮空氣系統，除了每年必須進行質量回顧和趨勢分析外，還必須制定預警措施，以便及時發現問題。
對于每一個文件，都應訂入若出現異常情況如何處理的規定。
2.3歐盟GMP強調硬件到位，目的是追求有效遏止人的隨意性。歐盟GMP認為高標準的硬件支持是能夠避免人員違規操作的保證。他們不接受“硬件不足，軟件支持”的說法，他們認為人總是會有惰性，總是會有一些偷懶的行為，這種行為是很難杜絕的。
比如在現場檢查時，如果發現過篩間有兩個過篩機，檢查員就認為操作人員可能在同一個操作間對不同品種進行過篩。
又如，對于微生物檢查室的傳遞窗，如果在文件中規定傳遞物品時設置開啟紫外消毒時間為15分鐘，但傳遞窗本身沒有配備自動計時控制開關（即硬件上限定15分鐘后才能打開傳遞窗），那么檢查員就認為操作人員可能在外面剛把物品放進去，不足15分鐘就取出。
而對于整個空調控制系統，對潔凈區的壓差及溫濕度控制，檢查員認為僅靠生產車間人員定期或不定期進行檢查是不夠的，必須有超標時的報警裝置以及對整個系統進行監控的中控系統。
3、在檢查過程中始終關注可能影響產品質量的每一個細節問題。
檢查員在現場檢查過程中，對于每一個可能影響產品質量的細節均不放過。
如在潔凈區內使用的普通電 話，認為電 話線太長，易積塵，不易清潔，應換成無繩電 話；在進行內包裝時，應設有罩子保護設備上的內包裝材料，以避免被異物污染。
又如對倉庫的窗戶檢查員關注是否有防止陽光照射的措施，倉庫布局是否會影響氣流的微循環環境，溫濕度計的放置位置和個數是否具有代表性等。
而對于重點操作，檢查員還會要求操作人員現場操作。如檢查員會要求操作人員現場操作天平，從天平水平泡眼的調節、天平的校正以及人員的操作等各方面，判斷操作人員的操作是否規范，是否存在隱患。
4、在檢查過程中高度關注員工安全問題，充分體現“以人為本”的思想。
在檢查過程中，檢查員除了關注GMP問題外，還高度關注操作人員人身安全問題，強調對人的保護。
如生產現場的安全門是否只在緊急情況時才能打開？是否有相關的明顯的狀態標志？打開是否方便？
又如使用激光打印機進行操作時，應設有罩子罩住激光打印頭，以避免人員操作時碰到打印頭，釀成安全事故。
四、歐盟GMP現場檢查的親歷體會
在準備迎接歐盟GMP認證、歐盟GMP現場檢查以及執行歐盟GMP的過程中，我個人有了一些體會和感受：
1、判定方式與中國不同
歐盟GMP認證在檢查現場不下終結論，判定檢查通過與否并不受缺陷項目占檢查總項目比例的限制，而是終取決于缺陷項目中的關鍵項目的情況。檢查組只是將現場檢查過程中所看到的情況、所發現的問題、檢查期間所提取的相關證據以及被檢查公司對缺陷項目的整改報告情況進行匯總，呈報給生產主管部門進行審批，由生產主管部門判斷被檢查企業是否通過GMP認證。
2、口服固體制劑的投料問題
在國內一般都認為法定的工藝處方量中活性成分的含量均為按100%計，因此在實際投料時，國內藥廠均按活性成分的實測含量進行折算后投料，以保證成品的標示量。也就是說，對含量低于100%的原料藥，國內藥廠會投入大于處方量的重量。
而在歐盟，只要活性成份的檢驗符合質量標準的要求，不管實測含量為多少，均相當于按理論量100%進行投料，即嚴格按法定工藝處方的重量進行投料。歐盟認為法定的工藝處方是不可更改的，如果有任何一點改變，都被認為是與法定工藝處方不符；活性成分在投料時含量的差異所引起的漂移，已在成品允許標示量的限度范圍或裝量差異波動范圍中獲得上下限許可，因此不影響終產品的質量。他們認為全世界的口服固體制劑都是這么投料的，對于中國企業隨時改變處方的做法覺得很難理解。
例如，歐盟所批準的上市藥品，除了注明規格外，同時還會標明該藥品的理論裝量或理論片重，并且在分裝或壓片時均以該理論量來進行控制，而不是按照制粒后顆粒的實測含量進行折算再確定裝量或片重。
3、對照品的效期問題
在國內，從中檢所購買的對照品，中檢所不提供分析報告書，不提供使用期限，不標明貯存條件，因此企業不知如何對其進行管理，也無法判斷在使用時對照品的質量是否符合要求，感覺好像是可以無限期使用。
而歐盟對于對照品的管理很嚴格，對于從歐盟購買的對照品，使用單位在使用之日均可上歐洲藥典會的官 方 網 站進行查詢。在輸入對照品的編號后，即可顯示所查詢的對照品是否真實，在查詢當天是否有效，分析報告書以及使用貯存的相關說明，并可將查詢結果打印作為對照品的使用依據。由此即可避免了由于對照品的質量問題而影響檢品的檢驗結果。
4、外購試劑及自制試劑的效期問題
在國內，所有的外購試劑生產廠家均未標明試劑的使用期限，對于外購試劑及自制試劑，大部分藥品生產企業都只是在SMP中隨意的規定使用期限，比如外購試劑有規定5年的、10年的，滴定液一般規定3個月，試液一般規定6個月等，甚至在一些國家的權威檢驗機構，還在使用存放了20年以上的試劑。
上述情況在歐盟是不允許的。以前歐盟也與中國的現狀一樣，歐盟的藥品生產企業強烈抗議和要求化學試劑生產廠家對于其所生產的化學試劑，必須標明使用期限，因此現在歐盟的試劑均標明使用期限。
對于已開瓶的試劑，歐盟還要求做好試劑的開瓶記錄，并對其使用期限重新進行規定，而對于自制試劑，歐盟要求其效期必須根據驗證結果來確認，而不能隨意規定。
5、活性成份的定性問題
在國內，對于活性成份的檢驗，藥廠一般是按取樣規則進行取樣后，貼上取樣證，并取混合樣進行全檢，全檢合格，即出具檢驗報告書。
而歐盟對上述的取樣方式是不認可的，歐盟認為對于未被抽到樣品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生產車間？歐盟的要求是對于每一件活性成份都應取樣進行定性檢驗，以確認其是否與標簽所標明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外標簽上都應能體現該物料從待驗、取樣及檢驗合格的整個過程，以便生產車間進行核對。
6、純化水系統的在線監控及貯存問題
中國的GMP只對注射用水貯存條件有規定，對于純化水卻沒有具體的規定，且國內多數藥廠的純化水系統對純水的pH值、電導率沒有在線監控措施，對貯存溫度沒有要求。
歐盟認為對純化水的貯存溫度應進行控制，以避免在整個系統運行時容易滋生細菌，并認為在pH值、電導率及貯存溫度超標時采取人工手動排放的方法控制，會有滯后性及不及時性，因此對上述三個指標，必須設有在線監控措施，在出現問題時報警并自動排放不合格的水。
7、驗證問題
在國內，大部分的藥品生產企業都有只是做一些形式上的工作，編寫驗證報告，應付檢查的情況。
歐盟除了對生產工藝、設備、制水系統、空調系統等要求必須進行驗證外，對清潔驗證要求更嚴更細。每一個清潔程序及清潔有效期，如稱量間或周轉容器更換品種時、同一品種從高規格更換為低規格時、陽性對照間操作不同菌種時，在實施前都要進行驗證，以確認按所規定的程序所進行清潔是否能達到預期的清潔效果，并且要求驗證方案必須采取圖文并茂的方式，對具體的取樣位置進行規定。
8、用戶投訴
歐盟要求所有的用戶投訴都必須由專人負責，對投訴進行分類和編號，對不同類型的投訴應規定處理期限，對嚴重投訴應及時采取糾偏和預防措施，并且每年度要進行質量回顧，對投訴的內容及所出現的次數作圖分析，并將其作為員工培訓的一項重要內容。
9、產品召回
歐盟的要求與國家局剛剛頒布的“藥品召回管理辦法”相似，但在召回委員會里，要求必須有醫學方面的專家負責非質量原因的召回，且在文件里應明確規定發生召回時信息發布的具體渠道，并且要求與銷售商及代理商簽署產品召回協議。
10、GMP自檢
歐盟認為并非行政級別高就可擔當企業的自檢人員，而認出為只有具備一定資質的人員才有資格擔當企業內部的自檢員。在進行GMP自檢時，自檢小組成員不能對其所在的部門進行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題；部門的QA，歐盟認為只有第三方（如集團總 部、供應商質量審計或國家權威部門）才有權力對其進行審計。
11、偏差
歐盟認為只要與所規定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發生的。所有的偏差都應調查清楚并采取相關的糾偏措施，在確認對產品的質量沒有影響后，方可放行成品。QA每年度都應對偏差情況進行匯總和分析，將其作為員工培訓的一項重要內容，并從中吸取教訓,積累經驗,以避免同樣偏差的再次發生。
12、變更
歐盟認為變更是主觀的，是我們想做的，是為改進或提高產品質量而提出的。所有影響產品質量的變更，應對其安全性、環保性、緊急性以及是否需要進行驗證等方面進行全面評價，并確認是否與相關的環保方面或法規方面有沖突，終由質量部門進行審批后，才能實施。在生產現場需要更換設備配件時，可實施緊急變更（應在文件里明確規定），但如果是使用不同廠家的可能影響到產品質量的重要配件，應進行同步驗證。
13、質量回顧
歐盟要求對所有的產品、供應商、原輔料、偏差、用戶投訴、制水系統、壓縮空氣系統等的質量情況都應進行年度回顧和評價，并作趨勢分析，如發現問題，應采取相關的糾偏措施和預防措施。
14、超標（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）檢驗結果的處理
歐盟認為生產過程出現的偏移應做偏差處理，而檢驗結果超出標準規定的范圍應做超標處理。超常檢驗結果是指檢驗結果雖符合規定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結果不一致，對于此類情況也應進行調查，確認是屬于實驗室問題還是生產問題，并及時進行糾偏。
檢察員對于OOS的程序查看得很細、很嚴，對于超標后如何進行管理、記錄、調查、是否需要復驗及終評價等均要求有詳細的描述，由此來評價檢驗結果的可靠性。
五、結束語
由以上歐盟GMP現場檢查的重點可以看出，歐盟對QP人員的審查極為嚴格，因為歐盟GMP規定，質量受權人（QP）與企業法人共同承擔本企業的藥品質量，只有QP方可放行藥品上市。QP為連接政府監管部門與企業的橋梁，是藥品安全的守護者，只有通過保證藥品質量，才能保證人民的用藥安全。由此可見質量受權人責任重大，是藥品安全的責任人，把握著廣大患者的命運！
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