技術效果如何影響藥品創造性評判？
涉案專利“丁苯酞環糊精或環糊精衍生物包合物及其制備方法和用途”(專利號：ZL02123000.5)涉及我國腦血管病領域第一個擁有自主知識產權的I類創新藥物“丁苯酞”，其適應癥為缺血性腦卒中(即腦梗死)。專利權人為石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司、石藥集團恩必普藥業有限公司。丁苯酞本身呈油性，因此化合物本身只能制備為膠囊劑口服給藥，起效較慢。涉案專利中，使用具有空腔結構的羥丙基-β-環糊精包合丁苯酞，很大程度上提高了丁苯酞的水溶性，從而制備出丁苯酞氯化鈉注射液，通過靜脈給藥使其能夠快速抵達人體腦部，重構血液微循環，廣泛用于救治急性缺血性腦卒中病患。
2010年，丁苯酞氯化鈉注射液被評為中國“十大重磅處方藥新品種”之首;2013年“十二五”重大科技專項丁苯酞氯化鈉注射液Ⅳ期臨床試驗項目取得了突破性的進展，并榮獲“國家戰略性創新產品”獎項;2014年，恩必普藥業也因丁苯酞產業項目獲得中國工業大獎。2023年，丁苯酞系列藥品的銷售額已經超過70億元，其中注射劑銷售額約為47.4億元。
針對涉案專利，專利權人在2018年的確權程序中對其權利要求的保護范圍進行了限縮，將用于包合丁苯酞的物質具體限定為羥丙基-β-環糊精。
本案中，無效請求人提起無效請求的理由為全部權利要求不具備創造性，國家知識產權局經審理，作出第43478號無效宣告請求審查決定，維持該專利權有效。
涉案專利的權利要求1保護一種丁苯酞環糊精衍生物包合物，其特征在于：含有丁苯酞和環糊精衍生物，丁苯酞與環糊精衍生物的分子摩爾比為1:1-10;環糊精衍生物為羥丙基-β-環糊精。
本案焦點集中在創造性的判斷，請求人共使用了3組證據。在第一組證據使用方式中，最接近的現有技術是證據1.
證據1公開了芹菜甲素(即丁苯酞)具有廣譜抗驚作用，證據1還公開了芹菜甲素在制備預防和治療腦缺血引起的疾病，尤其是缺血性腦神經元損傷和壞死的藥物中的應用。涉案專利權利要求1與證據1相比，區別在于：證據1未公開丁苯酞由羥丙基-β-環糊精包合;證據1未公開丁苯酞和環糊精衍生物二者分子摩爾比為1:1-10.
根據涉案專利說明書的記載，無論是治療因腦缺血引起的各類疾病，還是治療血栓，都無一例外地需要所使用的藥物制劑具有快速釋放、迅速達到治療效果的目的，采用靜脈滴注是臨床上對于急性病癥的最常用方法，由于丁苯酞呈油性，只能將其簡單地制成軟膠囊供口服使用，因此將丁苯酞制成注射劑，必須首先解決其不溶于水的問題。涉案專利通過環糊精或環糊精衍生物對丁苯酞的包合作用，來提高丁苯酞的水溶性，解決了丁苯酞水溶性低，不能直接用于注射劑型的欠缺，經測定在25℃時，丁苯酞羥丙基-β-環糊精包合物在水中的溶解度達924mg/100ml。可見，基于上述區別，權利要求1實際解決的技術問題是提供一種改善丁苯酞水溶性的包合物。
請求人主張，大量證據表明，羥丙基-β-環糊精或類似的環糊精及環糊精衍生物可以用來包合多種藥物，解決藥物水溶性差的技術問題，因此本領域技術人員根據這些證據給出的技術啟示能夠想到使用羥丙基-β-環糊精包合丁苯酞，從而得到涉案專利的包合物。對此，合議組分別考察了這些證據，由于篇幅限制，僅以證據2和證據4為例來展開討論。
證據2涉及“藥物的溶解性可以通過轉化為無定形態或通過以環糊精包合而得到改善”的技術內容，其要解決的技術問題是獲得穩定的無定形態藥物，有效阻止藥物結晶。證據2給出了34種藥物通過羥丙基-β-環糊精等環糊精衍生物增溶效果的數據，其中包合后的藥物溶解度最大為238mg/ml，最小為0.2mg/ml，相差1000多倍，而且不同藥物包合前后溶解度的變化情況也差異巨大，增溶作用從增加不到1倍到增加到三個數量級不等，增溶效果參差不齊。而且，這34種藥物絕大多數為固體形態，在結構上與丁苯酞也并不相近。
請求人認為，924mg/100ml的溶解度在證據2的記載當中不算是增溶倍數很高的技術效果，因而這一技術效果并沒有達到預料不到的程度，對此，合議組認為，對于不同的藥物而言，其溶解度增加程度的意義和價值是各不相同的，而這種意義和價值，取決于藥物、劑型的醫學價值，能夠治療疾病的嚴重程度，是否具有其它可替代藥物，以及增溶后藥物使用的安全性等諸多方面的因素。對于丁苯酞而言，這種程度的溶解度的增加，直接為將丁苯酞制備成靜脈給藥的針劑劑型提供了可能性，對于臨床治療而言，醫學價值巨大。
證據4公開了環糊精對幾種藥物溶解度和穩定性的研究，請求人認為其具體公開的環糊精包合阿司匹林中阿司匹林的結構與丁苯酞相近，對此，合議組認為，丁苯酞的結構中，在苯環旁并有一個內酯環，該內酯環上還有一個丁基取代基，而阿司匹林的結構中，只有一個苯環，沒有其它的環狀結構，此外，苯環上還帶有一個羧基和一個乙羰氧基，這兩個化合物在結構上存在明顯的差異，一個環和兩個環的空間結構就有所不同，而且是否帶有羧基導致化合物的拉電子性能、形成氫鍵的能力也會有差異，因此，本領域技術人員不會得出這兩個化合物結構相近的結論。此外，證據4明確記載了“表3列出了一些CD(即環糊精)對藥物的增溶作用。CD對難溶性藥物在水溶液中的增溶作用與所用的CD及被增溶的藥物分子的結構和性質有關。要預測某一CD分子對一種藥物的增溶作用的程度是困難的，至今只有一些經驗性的認識”。可見，證據4記載的技術信息也印證了丁苯酞增溶之后的效果是難以預測的。
本案涉及醫藥領域創造性的判斷，在該領域中，如何站位本領域技術人員，客觀評價技術效果是尤為重要的工作。本案中，合議組對技術效果的考量分為三個方面：一是關于技術效果的可預期程度。在專利權人提交的反證9《藥劑學》這本教材當中，有一個關于“注射液”的章節，其中記載了對于不溶或難溶于水或在溶液中不穩定的藥物，常用乙醇、甘油等非水溶劑制備注射液。此外，該書還記載了作為注射液的增溶劑是吐溫20等表面活性劑。可見，在本領域技術人員欲將丁苯酞制備成注射液時，有多種可選的技術路線，并非直接就聚焦于環糊精輔料上。此外，如上所述，請求人提交的證據當中不同藥物被增溶后效果參差不齊，差異巨大，因此丁苯酞被包合之后的效果難以預測。二是關于技術效果的醫學價值。這是最為核心、最為關鍵的判斷因素。本案當中，合議組了解到，急性腦梗患者發病后，有半數患者的吞咽功能都會受到影響，在這種情形下，口服藥不僅存在起效慢的問題，更嚴峻的是無法順利完成給藥的問題。這更加凸顯了丁苯酞增溶后制備成注射液直接靜脈給藥的醫學價值。三是關于商業上的成功。專利權人主張其獲得了商業上的成功，合議組認為，醫藥領域關乎社會公眾的生命健康，能夠在這一領域獲得商業上的成功，其背后需要有過硬的治療效果作為支撐，所以商業上的成功實際是對上述第二點醫學價值的直接印證。
綜上，在本案進行技術效果的判斷過程中，合議組深挖證據背后的技術信息，在雙方證據碰撞交互的過程中對技術進行梳理歸納，客觀評價，最終認為藥物領域中優良助劑的出現僅僅提供了制備優良制劑的可能性，不能將這種可能性直接等同于確定性。而涉案專利提供了一種確定且效果優異的丁苯肽包合物的技術方案，它所相應的產品在臨床上有著巨大的醫學價值，已廣泛用于救治急性腦梗病患。此外，本案屬于改進型發明，其技術著力點的選擇恰到好處，成功突破了技術壁壘，為已知藥物的使用提供了更便捷、更高效的使用途徑，不僅推動了技術的發展，也為企業帶來了高收益，其高價值專利形成的創新思路也值得醫化創新主體借鑒。
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