淺析具體化合物優先權、充分公開與創造性的判斷
肺動脈高壓是一種惡性心血管疾病，被稱為“心血管疾病中的癌癥”，因其發病率大約是七十五萬分之一，2018年被納入我國首批罕見病目錄。
該案所涉“馬昔騰坦”是埃科特萊茵藥品有限公司研發的以內皮素受體為靶標的拮抗劑，通過有效阻斷內皮素與受體的結合，有效延緩肺動脈高壓的進程。該案系南京正大天晴制藥有限公司在提交仿制藥申請后，針對第ZL01820481.3號原研藥化合物專利發起的專利挑戰。國家知識產權局經審理后于2021年2月10日作出第48183號無效宣告請求審查決定，在專利權人提交的修改文本基礎上維持涉案專利權有效。
該案授權公告的權利要求包括通式和一系列具體化合物，專利權無效宣告請求程序中經刪除，僅保留化合物104和“馬昔騰坦”，二者的區別僅在于氨基磺酰胺基上的烷基鏈，化合物104為乙基而“馬昔騰坦”為丙基(見圖1)。
說明書除描述化合物的結構、制備方法外，還對化合物進行了內皮素與受體結合抑制測試，“鑒定出呈現混合的和ETA選擇性結合輪廓的化合物”，列出了134個具體化合物針對ETA和ETB的IC50值。對于化合物104.說明書給出了其質譜數據及針對ETA和ETB的IC50值，未記載具體的制備方法;對于“馬昔騰坦”，說明書僅以表格化合物的方式記載了其結構。
具體化合物優先權的核實
本專利優先權文件中記載了化合物通式和14個制備例，給出11個具體化合物針對ETA和ETB的IC50值，未記載化合物104和“馬昔騰坦”。該案一個爭議焦點是，化合物104和“馬昔騰坦”能否享有在先申請的優先權。
優先權制度是為了方便成員國國民就其發明創造在其本國提出專利申請后，在其他成員國申請獲得專利權。基于這一目的，先后申請只有屬于相同主題的發明創造時，在后申請才能享有在先申請的優先權。馬庫什通式作為一種特殊的化合物表達形式，通常被認為是由各取代基及不同的選擇項形成的有機整體。通過總結結構共性而將類似結構的化合物發明以馬庫什通式的形式提交專利申請是實踐中常見的，但當在先申請為馬庫什通式，在后申請為其范圍內的具體化合物時，在后申請能否享有在先申請的優先權，就需要從正反兩方面加以分析。
首先，根據新穎性判斷的基本原則，“通式不能破壞該通式中一個具體化合物的新穎性”，這意味著馬庫什通式與其范圍內的具體化合物不能被認為屬于相同的技術方案，因而也不可能構成相同主題的發明創造。
其次，如果認為在先馬庫什通式范圍內的任何一個具體化合物均可以因其被通式所涵蓋而享有在先申請的優先權，則意味著在先申請將成為源源不斷的“蓄水池”，申請人可以隨意把優先權日之后在該馬庫什通式范圍內進一步研究所得到的新的具體化合物貼上“優先權日”的標簽，這顯然有違優先權制度的初衷。
基于以上分析，決定認為，當在先申請涉及馬庫什通式，在后申請為該通式范圍內的具體化合物時，判斷在后申請能否享有在先申請的優先權，應當以該具體化合物明確或者隱含記載在在先申請中為原則，未明確或隱含記載在在先申請中的具體化合物，不能享有在先申請的優先權。
表格化合物充分公開的認定
在說明書中公開化合物的結構確認、制備方法和其用途/效果是化合物可以獲得專利保護的前提條件。對于表格化合物是否滿足充分公開的要求，業界一直存在不同的認識。該案中，請求人針對“馬昔騰坦”提出公開不充分的挑戰，癥結就在于其為表格化合物。決定首先分析了化合物104的公開滿足專利法第二十六條第三款的規定，在此基礎上，從化合物的確認、制備和用途三個方面對“馬昔騰坦”是否充分公開進行了分析。
首先，就化合物的確認和制備而言，一方面，“馬昔騰坦”與化合物104的結構非常相似，二者的區別僅在于氨基磺酰胺基團連接的烷基鏈，化合物104為乙基，而“馬昔騰坦”為丙基。從說明書方案3和其他類似實施例看，該烷基鏈是通過將烷基胺作為原料與氨基磺酰氯反應引入的，制備化合物104時，引入乙基的起始原料為乙胺，在制備“馬昔騰坦”時，僅需要將乙胺替換為丙胺即可，因乙胺和丙胺在結構和性能上的相似性，這一替換對于本領域技術人員而言應該不存在技術障礙;另一方面，說明書還制備了類似結構的化合物115、117.二者的區別僅在于化合物115的烷基鏈為乙基，而化合物117的烷基鏈為丁基(見圖2)。
在乙基、丁基的引入均不存在困難和障礙的情況下，本領域技術人員沒有理由懷疑根據類似的方法不能引入丙基得到“馬昔騰坦”。
其次，就化合物的用途和效果而言，爭議集中在兩點：一是如何理解說明書中關于效果“混合的和ETA選擇性結合輪廓”的表述，二是本領域技術人員能否獲知“馬昔騰坦”的用途和效果。針對第一個焦點，合議組首先考察了本專利說明書，其中確實沒有對該術語作明確定義;接著又考察了雙方提交的現有技術證據，其中對何為“混合輪廓”也沒有統一認識;之后又回到說明書，考察結合其中記載的數據能否找到規律，從而準確解釋“混合輪廓”的含義，這一嘗試未果，也就是說，說明書關于效果的表述確實是有瑕疵的，但是如果就此止步，得出“馬昔騰坦”公開不充分的結論未免過于武斷，原因在于無論是公開充分還是創造性的判斷，均應當站位本領域技術人員視角，結合說明書公開的整體內容、現有技術的狀況和本領域技術人員的常識綜合作出。這就涉及到第二個爭議焦點。一方面，確定“馬昔騰坦”的技術效果，要在綜合考慮整體趨勢的基礎上，首先考慮與之結構接近的化合物，因化合物104與“馬昔騰坦”之間僅相差一個亞甲基，二者結構高度相似，能夠合理預期到“馬昔騰坦”應當具有與化合物104類似的技術效果;另一方面，要考察這一推論能否得到印證或者是否有相反證據推翻，化合物115和117僅相差一個亞乙基，但二者技術效果相當，可見在該案中，氨基磺酰胺基上連接的烷基鏈相差1-2個碳原子對于化合物的拮抗性能影響不大，事實上，專利權人在后提交的實驗數據也與這一預期相吻合。
基于以上分析，決定認為，請求人關于化合物104和“馬昔騰坦”公開不充分的理由不成立。
具體化合物創造性的判斷
請求人以證據5公開的化合物7k(見圖3)為最接近的現有技術，結合證據6、7、9和/或本領域關于電子等排的常識，評價化合物104和“馬昔騰坦”不具備創造性。根據創造性判斷的“三步法”，解決該爭議，一是要確定區別特征及發明實際解決的技術問題，二是要判斷現有技術整體上是否存在引入區別特征對化合物7k進行結構改造的啟示。
首先，將化合物104、“馬昔騰坦”與證據5的化合物7k相比，二者的區別有兩點，但其中最重要的區別在于嘧啶環-4位磺酰胺部分不同：本專利為氮連磺酰胺基，而證據5為碳連磺酰胺基(見圖4)。
其次，將化合物104和“馬昔騰坦”對于ETA和ETB受體的IC50值與證據5化合物7k的相應數值進行比較，二者對于內皮素拮抗的效果基本相當。由此確定發明實際解決的技術問題是提供一種不同的對于ETA和ETB受體均有拮抗作用的化合物。
再次，現有技術對于這類化合物的構效關系已經進行了深入研究，認為嘧啶環的4-位磺酰胺部分的變化與ETA、ETB受體的活性有密切關系，且針對4-位進行的諸多取代基變化均指向在保留碳連磺酰胺基的前提下變化其他部分，在此情況下，僅基于生物電子等排理論可能還不足以認為本領域技術人員有動機將證據5化合物5k中的碳連磺酰胺基替換為氮連磺酰胺基。
基于以上分析，決定認為，請求人關于化合物104和“馬昔騰坦”不具備創造性的理由不成立。
案件帶來的幾點啟示
“公開換保護”是發明創造獲得專利保護的基本要求，對專利申請如此，對于將現有技術的時間線推移到優先權日的優先權文件亦然。對于化合物發明，在說明書中公開產品的確認、制備以及用途和/或效果，本質上是要求在專利申請日時，有充分的證據表明該發明創造已經完成，其最直接也最有效的方式是在說明書中提供相應的實施例。當然，如何撰寫申請文件是申請人的自由，關鍵是以本領域技術人員的視角看，要沒有理由懷疑發明未完成，這也是第48183號決定作出如下提醒的原因：“雖然從鼓勵發明創造的宗旨出發，允許在具體實施方式的基礎上，結合本領域技術人員的常識和現有技術的狀況，對技術方案進行適當的概括，但是當保護具體化合物時，原則上還應當將其以制備實施例或者效果實施例的方式體現在說明書中，以明確其在申請日前已經完成，僅以表格方式列舉具體化合物的方式是不推薦的，也存在因超出本領域技術人員的預期而被認為公開不充分的風險。”
另外，提供與現有技術效果相當但路徑不同的解決方案，是化學醫藥領域規避已有專利束縛的一條途徑，相較于那些比現有技術效果更優的方案，這類發明獲得專利保護的難度更大，原因在于路徑的選擇往往難以突破現有技術已有的教導。就該問題，該案著眼于分析現有技術研發的整體狀況，并將路徑的選擇(或者區別特征的引入)難易放在整體研發狀況下考察，這一分析思路對于類似案件將有一定的指導作用。
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