前言
立普妥(Lipitor，通用名為阿托伐他汀鈣片)，1997年獲FDA批準上市，用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及冠心病和腦中風的防治。自上市以來，立普妥取得了巨大的商業成就，截至2018年，立普妥累計為輝瑞公司帶來了1644.3億美元的收入[1]。
本文涉及的案例系立普妥水合物晶型專利，本文通過梳理和分析立普妥水合物晶型專利的無效及行政訴訟案件，以期為化學產品類發明專利的說明書充分公開提供撰寫啟示。
關鍵詞：立普妥 水合物晶型 說明書充分公開
一、案情簡介
（一）本專利基本信息
立普妥晶型專利的專利名稱為“結晶[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽”，專利號為“96195564.3”(下稱本專利)，專利權人為沃尼爾·朗伯公司(下稱沃尼爾公司或專利權人)，本專利申請日為1996年7月8日，授權公告日為2002年7月10日。
（二）本專利授權時權利要求（部分）
本專利授權時權利要求1為“含1-8 摩爾水的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下研磨2分鐘后測量的根據2θ、d-面間距和大于20%的相對強度表示的X-射線粉末衍射圖，使用CuKa射線測量：
”。
本專利授權時權利要求2為“權利要求1的I型結晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下固態13C核磁共振譜，其中化學位移以ppm表示：
”。
本專利授權時權利要求3為“根據權利要求1的I型結晶阿托伐他汀水合物，其中I型結晶阿托伐他汀水合物為三水合物”。
（三）本專利無效宣告情況
北京嘉林藥業股份有限公司(下稱嘉林藥業)于2007年6月12日針對本專利向國家知識產權局專利復審委員會(下稱復審委)提起無效宣告請求，案件編號為4W01774.嘉林藥業于2008年5月16日再次針對本專利向復審委提起無效宣告請求，案件編號為4W02166.
張楚于2007年8月28日針對本專利向復審委提起無效宣告請求，案件編號為4W01891.
復審委經審理認為“說明書對權利要求1-3中保護的結晶產品的公開未充分到本領域技術人員能夠實現的程度，不符合專利法第26條第3款的規定。在此基礎上，保護包含權利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權利要求4-9、保護權利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權利要求10-24也不符合專利法第26條第3款的規定”，2009年6月17日復審委針對4W01774、4W02166和4W01891作出一份無效決定，即第13582號無效決定[2]，宣告本專利全部無效。
（四）無效宣告行政訴訟一審
專利權人不服第13582號無效決定，向北京市第一中級人民法院(下稱一審法院)提起訴訟，一審法院于2009年11月9日受理該案，案號為(2009)一中知行初字第2710號(下稱2710號案)[3]，于2010年1月21日進行了公開審理，一審法院審理認為“本專利說明書既未對得到的化合物的含水量進行確認，也未對含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD進行實驗驗證，因此說明書對權利要求1-3中保護的結晶產品的公開，未充分達到本領域技術人員能夠實現的程度，不符合專利法第二十六條第三款的規定。在此基礎上，保護包含權利要求1-3所含1-8摩爾水的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權利要求4-9、保護權利要求1-3所述含1-8摩爾水的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權利要求10-24也不符合專利法第二十六條第三款的規定”，據此一審法院于2010年5月14日作出了一審判決，判決維持第13582號無效決定。
（五）無效宣告行政訴訟二審
專利權人不服2710號案，向北京市高級人民法院(下稱二審法院)提起上訴，二審法院于2010年12月8日受理，案號為(2010)高行終字第1489號(下稱1489號案)[4]，于2011年11月14日、2011年12月5日進行了公開審理，二審法院審理認為“復審委在未對本發明要解決的技術問題進行整體考慮的情況下，作出本專利公開不充分、本專利權利要求3不符合專利法第二十六條第三款規定的相關認定顯屬不當”，據此二審法院于2012年5月15日作出撤銷第2710號案判決，撤銷第13582號無效決定。
（六）無效宣告行政訴訟再審
復審委、嘉林藥業不服1489號案，向最高人民法院(下稱再審法院)申請再審，再審法院于2013年12月11日作出(2013)知行字第16號行政裁定，提審本案，案號為(2014)行提字第8號[5]，并于2013年10月20日進行了公開審理，再審法院審理認為“判斷是否符合專利法第二十六條第三款的規定時，需要考慮發明解決的技術問題，如果說明書給出了技術手段，但本領域技術人員采用該手段不能解決發明所要解決的技術問題，同樣不符合專利法第二十六條第三款的規定。但需要考慮發明解決的技術問題不意味著首先且必須考慮發明解決的技術問題，如果一個發明的技術方案本身都無法實現，顯然已經不符合專利法第二十六條第三款的規定，這時候再考慮發明要解決的技術問題已經沒有實際意義。因此，技術方案的再現和是否解決了技術問題、產生了技術效果的評價之間，存在著先后順序上的邏輯關系，應首先確認本領域技術人員根據說明書公開的內容是否能夠實現該技術方案，然后再確認是否解決了技術問題、產生了技術效果，在不對技術方案本身是否可以實現作出確認的前提下，其與現有技術相比是否能夠解決相應的技術問題，并實現有益的技術效果均無從談起”，再審法院于2015年4月16日撤銷1489號二審判決，維持2710號一審判決。
二、案情詳解
（一）第13582號無效決定中說明書是否充分公開所涉及的兩個爭議焦點
本專利權利要求1-3保護一種含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，其通過兩種表征方式對所述結晶水合物進行了定義：(1)組成，即，含1-8摩爾(或3摩爾)水的阿托伐他汀水合物;(2)表征其微觀結構的XPRD和13C NMR數據。
嘉林藥業認為，說明書中未充分公開本專利權利要求中含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。其主要理由為：(1)權利要求保護含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，其中包括8種I型結晶，但說明書沒有驗證這8種I型結晶水合物具有相同的XPRD和13C NMR;(2)無論基于說明書的一般性公開還是基于實施例的公開，本領域技術人員都難以制備得到含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。
專利權人認為，說明書公開了本專利含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的結構及其解析數據，公開了其制備方法、制備實施例及其有益效果。反證9表明，水合物晶體中的水可以以結晶水的形式存在，也可以不以結晶水的形式存在。反證14的專家證言證明本專利屬于后者，因此，本專利符合專利法第26條第3款的規定。
合議組認為，嘉林藥業與專利權人在說明書中是否充分公開了本專利保護的含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的問題上，主要爭議點在于：(1)含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD和13C NMR是否相同;(2)根據本專利說明書公開的內容是否能夠確認并制備得到所述含1-8摩爾水的I型阿托伐他汀水合物。這也是判斷說明書對于權利要求中所保護的產品的公開是否符合專利法第26條第3款規定的關鍵。
1.含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD和13C NMR是否相同
嘉林藥業認為，含有不同結晶水的結晶水合物必然具有不同的XPRD，對此專利權人提供反證9.旨在證明水合物中，水可以以結晶水存在，也可以不以結晶水存在。
合議組查明：反證9為“Solid-stage Chemistry of Drug”一書的節選，其中文譯文第1-3行公開了以下內容：“與咖啡因、茶葉堿和巰基嘌呤的行為不同，溶劑化和非溶劑化的晶體形式的頭孢來星(15)和頭孢氨芐(16)的X射線粉末衍射圖幾乎是完全相同的(Pfeiffer等人，1970)”。也就是說，反證9證實，對于頭孢來星、頭孢氨芐來說，溶劑化與非溶劑化的晶體會具有幾乎完全相同的XPRD，但對于咖啡因、茶葉堿和巰基嘌呤來說并非如此。
由此可見，一方面，本領域中，并非所有物質的水合物中的水都會在晶胞中占位而產生不同的XPRD;另一方面，對于某種物質來說，其水合物中的水到底會不會占位，水的存在或者含水量的多少是否會影響其XPRD，在本領域中并沒有統一的教導。
以上證明含有不同摩爾水的同一化合物的水合物的XPRD和13C NMR是否相同存在不確定性。
2.根據本專利說明書公開的內容是否能夠確認并制備得到所述含1-8摩爾水的I型阿托伐他汀水合物
合議組查明，對于本專利保護的含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，說明書公開的相關內容如下：
(1)說明書第2頁最后一段至第4頁第8行、第9頁表1、第12頁表4公開了I型阿托伐他汀比水合物的XPRD及13C NMR數據。
(2)說明書第15頁15-19行提到：“本發明的I型結晶阿托伐他汀可以無水形式以及水合物形式存在。通常，水合形式與非水合形式是等價的，包括在本發明的范圍內。I型結晶阿托伐他汀含有約1至8摩爾水，優選3摩爾水”。
(3)說明書第15頁第20行至第16頁給出了制備I型結晶阿托伐他汀水合物的一般性方法，說明書第19-20頁實施例1的方法A描述了以鈉鹽水溶液為原料，通過加入乙酸鈣水溶液和I型結晶的晶種進行處理制備I型結晶的方法，方法B描述了以無定形和I型結晶阿托伐他汀混合物為原料制備I型結晶的方法。
從以上內容可知：
(1)專利權人僅聲稱對于阿托伐他汀而言，其水合形式與非水形式等價，亦即，水的存在不會影響到晶體的XPRD，卻沒有提供任何證據證明這一點。如以上爭議點1中所述，對于某種物質來說，其水合物中的水到底會不會占位，水的存在或者含水量的多少是否會影響其XPRD，在本領域中并沒有統一的教導。也就是說，本領域技術人員根據其常識無法預期到阿托伐他汀到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質，還是屬于“水會占位，會影響晶體的XPRD”的物質。在此情況下，說明書中應當提供充分的證據證明對于含有不同摩爾數水的阿托伐他汀水合物來說其是否具有相同的XPRD。在說明書中僅有聲稱性的結論，沒有提供相應的證據的情況下，本領域技術人員無法確信含1-8摩爾水的阿托伐他汀水合物都具有相同的XPRD。
(2)權利要求1-3保護的結晶產品是通過其組成(阿托伐他汀，水含量)和微觀結構(XPRD或13C NMR)共同定義的，水含量是其產品組成中必不可少的一部分，但是，說明書中僅聲稱其水含量為1-8摩爾，優選3摩爾，但沒有提供任何定性或定量的數據證明其得到的I型結晶阿托伐他汀水合物中確實包含1-8摩爾(優選3摩爾)水，即使是最具體的實施例1也沒有對其產品中的水含量進行測定;而且，從其制備方法的步驟、以及用于表征產品晶型的XPRD和13C NMR數據及譜圖中也無法確切地推知其產品中必然含有水，更無法推知其中的水含量為1-8摩爾(或3摩爾水)。因此，本領域技術人員根據說明書公開的內容無法確認權利要求中保護的產品。
(3)就含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的制備而言，說明書公開了其一般性的制備方法，即，包括步驟(a)，用鈣鹽處理[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的堿性鹽水溶液;步驟(b)，分離I型結晶阿托伐他汀水合物。然而，比較本專利實施例1的方法A和實施例3可見，二者均包含步驟(a)和(b)，但是前者得到I型結晶，而后者卻得到IV型結晶，因此，僅由該一般性方法無法確切地得到含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。說明書第16頁對所述一般性方法進行了細化，并在實施例1的方法A中給出了具體的方案，但是，由于實施例1中僅聲稱其得到了I型阿托伐他汀，未檢測其產品的水含量，因此，由該實施例1無法確信所述方法是否必然會得到含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。因此，本領域技術人員無論是根據說明書給出的一般性方法，還是根據具體實施例，均無法確信如何才能受控地制備得到本專利保護的含1-8摩爾水(優選3摩爾水)的I型結晶阿托伐他汀水合物。
綜上，合議組認為，說明書對權利要求1-3中保護的結晶產品的公開未充分到本領域技術人員能夠實現的程度，不符合專利法第26條第3款的規定。在此基礎上，保護包含權利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權利要求4-9、保護權利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權利要求10-24也不符合專利法第26條第3款的規定。
（二）2710號案無效決定行政訴訟一審案件對公開不充分的審查
一審法院認為：本專利權利要求1-3保護含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，該水合物通過其包括水的組成和微觀結構共同定義。審查指南第二部分第十章3.1節對化學產品發明的充分公開作出規定“要求保護的發明為化學產品本身的，說明書中應當記載化學產品的確認、化學產品的制備以及化學產品的用途”。其中化學產品的確認、化學產品的制備以及化學產品的用途對于化學產品發明的充分公開是缺一不可的，也是在申請時就應當記載在說明書中的內容。
首先，就水合物的微觀結構方面，含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物是否具有相同的XPRD，由于現有技術并無統一教導，而說明書中又僅有聲稱性結論“通常，水合形式與非水合形式是等價的”，缺乏實驗予以證實。因此就目前的證據而言，不能認為含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。
其次，沃尼爾公司稱，Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中的結晶水含量是可以通過公知的“費休氏水測定法”測定得到的，因此無需進一步在說明書中公開有關Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中的結晶水含量測定情況。一審法院認為，根據說明書的記述情況，所述Ⅰ型結晶阿托伐他汀是否含水并不確定，用該方法測定得到“總含量水”，包括可能是結晶水和/或多種形式的非結晶水之和，無法確定確系與化合物分子結合的比較穩定的結晶水，Ⅰ型結晶阿托伐他汀是否含有1-8摩爾水仍不得而知。同時，就化合物確認方面而言，說明書未對得到的化學產品的組成之一水的含量進行確認，無論測定化合物含水量的方法是否在申請日前已經公知，都不能改變說明書應當公開而未予公開的事實。
最后，關于化合物制備方面，可從具體實施例和一般性方法兩個方面看。其一、從實施例1方法A看，屬于與權利要求1-3對應的唯一具體制備方法，該方法中未檢測其產品含水量，即無法確信實施該方法能夠制備得到含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。沃尼爾公司設定優選方案必定對應于其實施例1方法A，并推導得出含有3摩爾水的技術方案已被公開，一審法院認為：(1)該設定與推論缺乏事實依據和法律依據，不能令人信服。(2)該設定與推論違背邏輯常理，根據說明書的記述情況，以實施例1方法A獲得的I型結晶阿托伐他汀沒有明確是否含水，以及含幾摩爾水等問題，在此該問題尚處于不確定狀態，也即可能含水，可能含3摩爾水，但不排除可能不含水的情況，由此不能唯一導出用實施例1方法A獲得的就是優選含有3摩爾水的I型結晶阿托伐他汀的結論。(3)上述主張的提出者系沃尼爾公司，且對沃尼爾公司有利，理當由沃尼爾公司承擔舉證證明責任。沃尼爾公司提出應由復審委舉證證明不含3摩爾水的事實，違背證明規則，本院不予支持。其二、從說明書第15頁倒數第二段公開的一般性方法看，說明書實施例1的方法A和實施例3都包括了其一般性方法的a、b兩個步驟，但一個得到I型結晶的阿托伐他汀、一個得到IV型結晶阿托伐他汀。即僅限定了a、b步驟的方法并不一定唯一得到Ⅰ型結晶的阿托伐他汀，更不用說得到含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。根據說明書公開的實施例1的方法A和實施例3.實施例1方法A在使用I型結晶的阿托伐他汀晶種結晶后，用水300升和甲醇150升處理為后續步驟之一，得到Ⅰ型結晶的阿托伐他汀;實施例3使用Ⅰ型結晶的阿托伐他汀晶種結晶后，用甲醇200升漿化為后續步驟之一，得到IV型結晶的阿托伐他汀。由此可見，在采用I型晶種結晶后，實施例3并無比實施例1方法A多一“用甲醇進行處理”的步驟。因此沃尼爾公司主張的“實施例3中的IV型結晶阿托伐他汀是先用與實施例1方法A相同的方法得到Ⅰ型結晶，隨后通過將這一Ⅰ型結晶于甲醇中進行晶型轉變，獲得了IV型結晶”缺乏事實依據。
綜上所述，本專利說明書既未對得到的化合物的含水量進行確認，也未對含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD進行實驗驗證，因此說明書對權利要求1-3中保護的結晶產品的公開，未充分達到本領域技術人員能夠實現的程度，不符合專利法第二十六條第三款的規定。在此基礎上，保護包含權利要求1-3所含1-8摩爾水的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權利要求4-9、保護權利要求1-3所述含1-8摩爾水的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權利要求10-24也不符合專利法第二十六條第三款的規定。復審委作出的第13582號決定認定事實基本清楚，適用法律正確，審查程序合法，應予維持。
（三）1489號案無效決定行政訴訟二審案件對公開不充分的審查
二審法院認為：根據前述專利法和《審查指南》的相關規定，判斷一項發明是否滿足關于公開充分的要求，應包括確定該發明要解決的技術問題。本案中，本專利說明書載明：本發明涉及新型的結晶形式阿托伐他汀;在公開的美國專利中公開了無定形阿托伐他汀不適合大規模生產中的過濾和干燥;本發明提供稱為Ⅰ型新型結晶形式的阿托伐他汀，Ⅰ型阿托伐他汀由比以前的無定型的產品更小的顆粒和更均勻的粒度分布的阿托伐他汀組成，它具有更有利于過濾和干燥的特性。Ⅰ型阿托伐他汀比無定型產品更純和更穩定。因此，本發明要解決的技術問題是要獲得阿托伐他汀的結晶形式，具體是I型結晶阿托伐他汀，用以克服“無定形阿托伐他汀不適合大規模生產中的過濾和干燥”的技術問題。
復審委在無效決定中認為“水含量是其產品組成中必不可少的一部分”并以說明書中沒有提供任何定性或定量的數據證明得到的I型結晶確實包含1-8摩爾(優選3 摩爾)水為由，得出專利說明書沒有滿足充分公開要求的結論。但是，由于復審委并沒有確定本發明要解決的技術問題，也沒有明確哪些參數是“與要解決的技術問題相關的化學物理性能參數”。因此，復審委在未對本發明要解決的技術問題進行整體考慮的情況下，作出本專利公開不充分、本專利權利要求3不符合專利法第二十六條第三款規定的相關認定顯屬不當。沃尼爾公司的相關上訴理由成立，本院予以支持。
據此，二審法院撤銷2710號一審判決，撤銷了第13582號無效決定。
（四）行提字第8號無效決定行政訴訟再審案件所涉及的兩個爭議焦點
1.關于確定發明所要解決的技術問題與專利法第二十六條第三款的判斷之間的關系
本專利優先權日為1995年7月17日，因此，本案應適用1992年修正的專利法，該法第二十六條第三款規定：“說明書應當對發明或者實用新型作出清楚、完整的說明，以所屬技術領域的技術人員能夠實現為準。”根據該條規定，“作出清楚、完整的說明”和“能夠實現”的對象是發明或實用新型，因此應該首先明確發明或實用新型是什么，然后看說明書是否對該發明或實用新型作出了清楚、完整的說明，所屬技術領域的技術人員根據說明書的內容是否能夠實現該發明或實用新型。
根據本專利授權公告的權利要求書的內容，本專利請求保護的主題是“含1-8摩爾水的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物”。本領域技術人員可以理解，對于以某種形式的水合物作為發明主題的化學產品發明而言，其中的水含量應當是該產品發明的組成部分和結構特征。具體而言，本專利權利要求1到3對本發明從兩方面進行了限定：一是組成，即含1-8摩爾水(優選3摩爾)的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物;二是從微觀結構而言，該水合物具有權利要求所定義的XPRD和13C NMR數據。本專利說明書應對上述權利要求所限定的發明內容進行清楚、完整的說明，以本領域技術人員根據說明書公開的內容能夠實現為準。
而“能夠實現”，參照審查指南的規定，是指本領域技術人員根據說明書公開的內容，能夠實現發明的技術方案，解決其技術問題，并且產生預期的技術效果。也就是說，必須是能夠實現技術方案，解決技術問題，產生預期效果三者同時滿足，才符合專利法第二十六條第三款的規定?？梢姡谂袛嗍欠穹蠈＠ǖ诙鶙l第三款的規定時，需要考慮發明解決的技術問題，如果說明書給出了技術手段，但本領域技術人員采用該手段不能解決發明所要解決的技術問題，同樣不符合專利法第二十六條第三款的規定。
但需要考慮發明解決的技術問題不意味著首先且必須考慮發明解決的技術問題，如果一個發明的技術方案本身都無法實現，顯然已經不符合專利法第二十六條第三款的規定，這時候再考慮發明要解決的技術問題已經沒有實際意義。因此，技術方案的再現和是否解決了技術問題、產生了技術效果的評價之間，存在著先后順序上的邏輯關系，應首先確認本領域技術人員根據說明書公開的內容是否能夠實現該技術方案，然后再確認是否解決了技術問題、產生了技術效果，在不對技術方案本身是否可以實現作出確認的前提下，其與現有技術相比是否能夠解決相應的技術問題，并實現有益的技術效果均無從談起。
本案中，二審法院實際并沒有考慮本專利權利要求限定的技術方案的可實現性，而是首先考慮發明要解決的技術問題，進而考慮與要解決的技術問題相關的化學物理性能參數，該審理思路不當，本院予以糾正。
2.關于本專利是否符合專利法第二十六條第三款規定的問題
再審法院認為：本發明涉及Ⅰ型結晶阿托伐他汀及其水合物，為典型的化學領域產品發明，而化學領域發明專利相比于其他領域有一些特殊性，化學領域屬于實驗性科學領域，影響發明結果的因素是多方面、相互交叉且錯綜復雜的。比如在多數情況下，化學領域發明能否實施往往難以預測，需要加以驗證才能夠確認，還有的化學產品發明需要借助一些定性或者定量的數據和譜圖才能夠清楚地確認。由于化學領域發明專利的這些特性，化學產品發明的專利說明書中應當記載化學產品的確認、制備和用途。具體而言，當發明是一種化合物時，說明書中應當說明該化合物的化學結構及與發明要解決的技術問題相關的化學、物理性能參數，使本領域技術人員能確認該化合物。同時，說明書中還應當至少公開一種制備方法，使本領域技術人員能夠實施。本專利權利要求是通過描述產品的組成，即含1-8摩爾(優選3摩爾)水的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物，以及產品的微觀結構，即該水合物具有權利要求所定義的XPRD和13C NMR數據，這兩方面內容對請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物進行了限定。各方當事人爭議在于：一是含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD是否相同。二是根據本專利說明書公開的內容是否能夠確認并制備得到所述含1-8摩爾水的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物。逐一具體分析如下：
（1）關于含有不同摩爾水的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物，其XPRD是否相同的問題
沃尼爾公司主張本專利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中水的性質為通道水，在特定的1-8摩爾范圍內變化，不會對XPRD產生影響。對此，再審法院認為，現有證據表明本領域對于某種物質的水合物中的水到底會不會占位，水的存在或含水量的多寡是否會影響到其XPRD并不存在統一的教導，沃尼爾公司應對其上述主張提供證據予以證明。本專利說明書中僅是聲稱本專利中無水形式和水合形式是等價的，但Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中的水到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質，還是屬于“水會占位，會影響晶體的XPRD”的物質，沃尼爾并沒有證據證明。
退一步而言，即使如沃尼爾公司主張的通道水在水合物中不占位，不影響晶體的XPRD，沃尼爾公司也沒有證據證明本專利權利要求所限定的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中的水屬于通道水。在此前提下，本領域技術人員并不能從本專利說明書中確認含有不同摩爾水的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。關于這一問題的性質是否屬于專利法第二十六條第三款的問題，再審法院認為，專利法第二十六條第三款是對說明書提出的要求，說明書要對發明作出清楚、完整的說明，使本領域技術人員可以實現。本發明限定了含有1到8摩爾水的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD，本專利說明書中對此應該充分公開，使本領域技術人員可以確認。故這一問題屬于專利法第二十六條第三款的適用范圍。
（2）關于化學產品的確認
本專利請求保護的是Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物，本專利說明書已經公開了該水合物的XPRD和13C NMR數據，各方當事人的主要爭議在于該水合物中水含量的確認應該如何理解。
對此，再審法院認為，首先，化學產品的確認是指本領域技術人員應能夠根據說明書中公開的內容清楚地確認權利要求所保護的化學產品。本專利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中的水含量是該產品發明的組成部分和結構特征，說明書中應該有定性或者定量的數據使本領域技術人員相信本專利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中確實含有1到8摩爾水，優選3摩爾水。也就是說含水量的確認作為證明本專利產品實際存在狀態的證據，屬于本專利產品確認中必不可少的重要內容。沃尼爾公司認可本專利說明書中未測定得到的Ⅰ型結晶阿托伐他汀含有多少水，也認可通過本專利說明書公開的圖譜本身不能確定對應的化合物中水的含量，在說明書僅有聲稱性結論的情況下，本領域技術人員無法確認本專利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物確實含有1到8摩爾水，優選3摩爾水。其次，根據上述嘉林公司提交的證據4和6中對結晶水和水合物的定義，本專利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中所含水的性質應為結晶水，不是吸附水。但結晶水中還包括了通道水和進入晶格的占位水等，這些不同存在形式的水與晶體結合的緊密程度是不同的，直接決定著這些水分子在晶體中存在的穩定性。根據再審法院查明的本專利說明書的相關記載，滿足嚴格藥物要求和規格、具有更好的存儲穩定性同樣屬于本發明必須要解決的技術問題，而水合物中含水量和水的存在形式直接影響到上述技術問題的解決。目前沒有證據證明本專利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中水的具體存在形式，本領域技術人員根據本專利說明書的內容無法確認本專利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物是否可以解決上述技術問題。
綜上，水含量的確認對于確認本專利產品而言是必不可少的，與本發明要解決的技術問題也密切相關，由于本專利說明書并未對此進行清楚和完整的說明，故不符合專利法第二十六條第三款的規定。
（3）關于化學產品的制備
由于本專利說明書中沒有對本專利請求保護的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中的水進行清楚、完整的說明，本領域技術人員無論是根據本專利說明書中的一般性記載，還是根據其中具體的實施例，均無法確信可以受控地制備得到本專利請求保護的含1-8摩爾水(優選3摩爾)的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物。從化學產品制備的角度，本專利說明書亦不符合專利法第二十六條第三款的規定。
沃尼爾公司在二審中提交天津大學實驗報告和在再審中提交證據7、8均用于證明本領域技術人員根據本專利說明書公開的內容能夠制備得到本專利請求保護的產品。但如上所述，本專利說明書沒有對Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物中的水進行清楚、完整的說明，說明書從根本上已經不符合專利法第二十六條第三款的規定，即使沃尼爾公司提交的上述實驗性證據中最終得到的產品經測量確實為Ⅰ型結晶阿托伐他汀三水合物，也不能改變本專利不符合專利法第二十六條第三款的規定的客觀事實。換言之，對于化學產品發明，說明書中沒有記載化學產品的確認的，不屬于已達到清楚、完整說明的要求，不符合專利法第二十六條第三款的規定。上述實驗性證據只能證明化學產品能否制備得到，不能用于證明化學產品的確認，沃尼爾公司在二審中提交的天津大學實驗報告和在再審中提交的證據7、8.在這個意義上也應該不予以采納。
據此，再審法院撤銷1489號二審判決，維持2710號一審判決，即維持第13582號無效決定。
三、本案啟示
通過系統性梳理第13582號無效決定及相關的行政訴訟案件，筆者認為，為了避免化學產品類專利出現說明書公開不充分的問題，在撰寫時應注意如下事項：
（一）說明書中充分記載化學產品的確認
專利審查指南第二部分第十章第3.1節第(1)部分對化學產品的確認進行了相關規定，具體如下：
“對于化合物發明，說明書中應當說明該化合物的化學名稱及結構式(包括各種官能基團、分子立體構型等)或者分子式，對化學結構的說明應當明確到使本領域的技術人員能確認該化合物的程度;并應當記載與發明要解決的技術問題相關的化學、物理性能參數(例如各種定性或者定量數據和譜圖等)，使要求保護的化合物能被清楚地確認”。
在本案立普妥水合物晶型專利中，其請求保護的是1-8摩爾水(優選3摩爾)的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物，但是說明書僅僅記載了I型晶體的XPRD和13CNMR表征數據，并未記載含1-8摩爾水的立普妥晶體的表征數據，使得本領域技術人員無法確定前述Ⅰ型晶體中確實含有1到8摩爾水，因此其不符合專利法二十六條第三款規定的“說明書應當對發明作出清楚、完整的說明，以所屬技術領域的技術人員能夠實現為準”。
（二）說明書中充分記載化學產品的制備
專利審查指南第二部分第十章第3.1節第(2)部分對化學產品的制備進行了相關規定，具體如下：
“對于化學產品發明，說明書中應當記載至少一種制備方法，說明實施所述方法所用的原料物質、工藝步驟和條件、專用設備等，使本領域的技術人員能夠實施。對于化合物發明，通常需要有制備實施例”。
在本案立普妥水合物晶型專利中，從說明書的具體實施例來看，其并未檢測其產品含水量，即本領域技術人員通過說明書無法確信實施該方法能夠制備得到含1-8摩爾水(優選3摩爾)的I型結晶阿托伐他汀水合物，因此其不符合專利法二十六條第三款規定的“說明書應當對發明作出清楚、完整的說明，以所屬技術領域的技術人員能夠實現為準”。
四、小結
本文涉及的立普妥水合物晶型的無效案件從2007年6月12日嘉林藥業提起無效宣告，到2009年6月17日復審委作出宣告全部無效的無效決定，又在2010年5月14日由北京市第一中級人民法院作出一審判決，維持無效決定，再到2012年5月15日北京市高級人民法院撤銷一審判決和無效決定，最后再在2015年4月16日最高人民法院撤銷二審判決，維持一審判決，歷經1個行政程序、3個司法程序，歷時近8年，終于最終落定。
本案作為水合物晶體類專利，因未在說明書中充分記載請求保護的1-8摩爾水(優選3摩爾)水合物晶體的含水量的測定結果，亦未充分記載1-8摩爾水(優選3摩爾)水合物晶體的制備方法，使得本領域技術人員無法實施，從而不符合專利法第26條第3款的規定，本專利也因此被宣告無效。
結合本案的無效案件以及相關的行政訴訟一審、二審及再審，給我們撰寫水合物晶體專利時的啟示為：首先，在研發階段，針對含水化合物所含的水應當明確其到底是結晶水，還是吸附水;對于結晶水，應進一步明確其到底是通道水還是進入晶格的占位水;對于占位水，應進一步明確其含水數量對晶體結構表征的影響。其次，針對影響晶體結構的水合物的含水數量進行明確，并進行相應的結構表征。再次，針對影響晶體結構的水合物的制備方法進行詳細記載。
參考資料
[1]前衍，立普妥：一代神藥的興起與隕落[EB/OL](2019.08.29)[2024.04.28]https://biochemsafebuy.com/m/article/101292
[2]第13582號無效決定
[3](2009)一中知行初字第2710號一審判決
[4](2010)高行終字第1489號二審判決
[5](2014)行提字第8號再審判決
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