《中華人民共和國專利法》(以下簡稱“《專利法》”)經過第四次修正，于2021年6月1日正式實施。其中，第七十六條首次設置了藥品專利鏈接制度。根據上述第七十六條的規定，國家知識產權局(以下簡稱“國知局”)和國家藥品監督管理局(以下簡稱“藥監局”)于2021年7月4日發布了《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法(試行)》(以下簡稱“《實施辦法》”)，國知局于2021年7月5日又單獨發布了《藥品專利糾紛早期解決機制行政裁決辦法》，最高人民法院亦于2021年7月5日發布了《最高人民法院關于審理申請注冊的藥品相關的專利權糾紛民事案件適用法律若干問題的規定》。自此，藥品專利鏈接制度從政策上升到了法律，同時也聯動了國知局、藥監局和法院。
一般情況下，原研藥在其專利有效期內定價高，原研藥廠商在該期限內可獲得高額利潤，但藥品專利一旦失效，仿制藥就會迅速上市，同時該類藥品的市場價格會大幅降低，此時，原研藥廠商的利益受到嚴重影響，而仿制藥廠商和公眾獲益。眾所周知，藥品的研發周期長、投入大、風險高，如果原研藥廠商和仿制藥廠商在雙方藥品上市后再進行專利糾紛的解決，一方或雙方會面臨巨大損失，而藥品專利鏈接制度就是將專利糾紛前置到仿制藥上市審評審批階段予以解決，即原研藥上市時，應在中國上市藥品專利信息登記平臺登記相關信息;藥企在提交仿制藥上市申請時，亦在該平臺做出聲明，根據登記的信息以及聲明類型，雙方再決定是否通過訴訟或行政手段解決早期糾紛。
第四次修正的《專利法》實施后，受到了醫藥行業的廣泛關注。本文主要針對中國藥品專利鏈接訴訟第一案案涉專利的無效宣告請求進行分析，以總結該專利為何被宣告無效，以及該無效案件對藥品專利申請的啟示。
關鍵詞：藥品專利鏈接制度 專利無效 藥物雜質
一、訴訟案情
日本中外制藥株式會社(以下簡稱“中外制藥”)研發的用于治療骨質疏松的藥物“艾地骨化醇軟膠囊”(以下簡稱“涉案原研藥”)于2020年12月在中國取得上市許可，該藥品在中國的發明專利名稱為“ED-71制劑”，專利號為200580009877.6(以下簡稱“涉案專利”)。根據相關規定，中外制藥在中國上市藥品專利信息登記平臺登記了涉案原研藥和涉案專利。
2021年8月16日，浙江溫州海鶴藥業有限公司(以下簡稱“海鶴藥業”)針對涉案原研藥向藥監局申請了仿制藥上市申請，并作出4.2類聲明，即仿制藥未落入涉案專利權保護范圍。
隨后，中外制藥依據《實施辦法》第七條向北京知識產權法院(以下簡稱“北知院”)提起訴訟，請求確認海鶴藥業申請注冊的仿制藥技術方案落入涉案專利權利要求1-6的保護范圍，北知院于2021年11月8日受理。2021年12月30日，涉案專利被國知局宣告全部無效，但中外制藥和海鶴藥業均有在涉案仿制藥上市前通過本案訴訟解決專利糾紛的意愿，因此，北知院繼續審理該案。本案經過兩審，最高人民法院于2022年8月5日做出二審判決(案號：(2022)最高法知民終905號)：駁回中外制藥的上訴，維持原判，即判定海鶴藥業的技術方案不落入涉案專利的保護范圍[1]。
值得注意的是，上述無效宣告的請求人并不是海鶴藥業，而是正大天晴藥業集團股份有限公司(以下簡稱“正大天晴”)和四川國為制藥有限公司(以下簡稱“四川國為”)。之所以中外制藥未起訴正大天晴和四川國為，是因為此前正大天晴未提交仿制藥上市申請，亦未作出聲明，而四川國為此前未做出第4類聲明。
二、無效案情
1.藥品信息
骨質疏松癥(osteoporosis)是由于多種原因導致的骨密度和骨質量下降，骨微結構破壞，造成骨脆性增加，從而容易發生骨折的全身性骨病。艾地骨化醇(eldecalcitol)，研發代號為ED-71.系用于治療骨質疏松癥的活性維生素D3衍生物，由羅氏(Roche)旗下的中外制藥(Chugai Pharmaceutical)開發，最早于2011年在日本上市，2020年12月11日正式在中國獲批上市[2]。
2.涉案專利基本信息
涉案專利的基本信息、無效信息以及原權利要求和修改后的權利要求書如下表1：
表1 涉案專利相關信息
備注：表1以及下文中ED-71系：(5Z，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羥基丙氧基)-9.10-斷膽甾-5.7.10(19)-三烯-1.3.25-三醇;雜質1或速甾醇型雜質系：6E-(1R，2R，3R)-2-(3-羥基丙氧基)-9.10-斷膽甾-5(10)，6.8(9)-三烯-1.3.25-三醇;雜質2或反式型雜質系：(5E，7E)-(1R，2R，3R)-2-(3-羥基丙氧基)-9.10-斷膽甾-5.7.10(19)-三烯-1.3.25-三醇。
本文暫不討論其他權利要求，即原權利要求3-7.
3.第53498號無效決定要點
對于以儲存過程中特定雜質及含量限定的藥物制劑產品權利要求，如果發明的實際貢獻在于發現了制劑中活性成分在儲存過程中降解產生的特定雜質的結構和含量以及提出抑制所述特定雜質的技術手段，但一方面，在未對雜質自身效果進行研究的前提下，特定雜質及其含量所表征的本質仍然是制劑活性成分的純度和穩定性，另一方面所述抑制特定雜質的技術手段是本領域為了提高制劑活性成分的純度和穩定性所使用的常規技術手段，本領域技術人員為了使該制劑中活性物質在儲存過程中維持較高純度和足夠穩定性，容易想到引入相應技術手段來制備制劑，則該制劑的技術方案是顯而易見的。
4.無效爭議
本發明的技術效果主要通過涉案專利說明書5個具體實施例(僅列舉5個相關的實施例)來體現，具體如表2所示。
表2 涉案專利的各實施例的主要內容
請求人認為：
(1)涉案專利的實施例1和實施例3的實驗過程存在瑕疵;涉案專利的實施例4、5不足以支持權利要求1的技術效果。由于中外制藥在口審前對權利要求進行了修改，在口審過程中，請求人明確放棄抗氧化劑種類不支持的無效理由。
(2)權利要求1-7不具備創造性。
合議組認為：
(1)雖然涉案專利說明書實施例的實驗數據存在瑕疵或者不一致之處，以及實施例4和實施例5的儲存條件與權利要求1的儲存條件不完全相同，但從說明書記載內容整體合理，能夠確認涉案專利的制劑中，生育酚對制劑存儲過程中速甾醇型雜質和反式型雜質產生具有抑制作用。
(2)關于創造性。
證據Ⅱ-3(US6448421B1)中公開了維生素D衍生物的結晶及其制備方法，指出ED-71是維生素D衍生物的一種活性形式，具有骨形成作用并因此可用作骨質疏松治療劑，即公開了可作為骨質疏松治療劑的ED-71.
權利要求1與證據Ⅱ-3公開的內容相比，區別在于：權利要求1將ED-71制成藥物制劑，制劑中含有油脂和一定量的抗氧化劑dl-α-生育酚。
在確定權利要求的保護范圍時，權利要求中的所有技術特征均應當予以考慮，而每一個技術特征的實際限定作用應當最終體現在該權利要求所要求保護的主題上。涉案專利的權利要求1中，除了ED-71、油脂和抗氧化劑dl-α-生育酚外，還限定了“加入所述抗氧化劑用于抑制……(速甾醇型和/或反式型雜質)的量為1%或更少”的技術效果特征。該技術效果特征不是產品權利要求中常見的對組分和含量的直接限定，但是其表明了加入抗氧化劑dl-α-生育酚的量應達到足以抑制兩種物質在所述儲存條件下含量小于1%的程度，從而隱含了對制劑產品中dl-α-生育酚含量的限定。那么，應該如何評價上述兩種雜質對權利要求1的限定作用呢?
首次發現藥物儲存過程中存在的特定雜質僅屬于一種科學發現，除非雜質的存在或其含量導致了制劑活性成分在藥理或毒理學發生了較大變化，并由此需要從制劑中特意排除所述雜質，此時用雜質種類和/或含量限定對制劑產品才具有直接和實際的限定作用。本案中，專利權人并未證實ED-71的速甾醇型雜質和/或反式型雜質的特定效果，因而對權利要求1的制劑產品權利要求而言，前述兩種儲存過程中所產生的特定雜質及其含量的確認僅僅是一種發現，其反映的仍然是制劑中活性成分ED-71的含量，權利要求1所限定的制劑產品的技術效果最終體現在儲存穩定性。
根據上述區別特征及其產生的技術效果可以確定，權利要求1相對于證據Ⅱ-3實際解決的技術問題是提供一種儲存穩定性較高的ED-71制劑。通過證據Ⅱ-3.本領域技術人員能夠合理預期ED-71在長期儲存時也應具備維生素D3類藥物的儲存不穩定性。因此，如果其他證據能夠公開或提供技術啟示：“利用抗氧化劑抑制雜質來保證制劑的穩定性”，則涉案專利的權利要求1不具備創造性。本案中，權利要求1相對于證據Ⅱ-3結合其他證據不具備創造性。
三、涉案專利無效決定對專利申請的啟示
1.在藥物制劑穩定性研究過程中涉及雜質研究的專利申請啟示
在藥物制劑穩定性研究過程中，根據藥典的相關規定，研發人員通常會對雜質進行研究，并對雜質的含量進行控制，以實現藥品質量的控制。當研發人員在雜質研究中發現一種之前未曾發現過的雜質時，該雜質的種類以及對該雜質含量的限定是否具有申請專利的價值?
具體到本案，涉案專利中的雜質2即為上述情形，即發現了新的雜質。根據涉案專利的無效決定公開的內容，合議組并未否定這種情形的可專利性，但合議組指出，“對于藥物制劑中雜質及其含量而言，通常情況下，首次發現藥物儲存過程中存在的特定雜質僅屬于一種科學發現，除非雜質的存在或其含量導致了制劑活性成分在藥理或毒理學發生了較大變化，并由此需要從制劑中特意排除所述雜質，此時用雜質種類和/或含量限定對制劑產品才具有直接和實際的限定作用”。由于本案中的雜質對權利要求較小的限定作用，通過其他證據證明“利用抗氧化劑抑制雜質”并不困難，一定程度也影響了涉案專利的穩定性。
因此，研發人員發現新雜質時，可以對該雜質進行進一步的藥理或毒理學研究，經過進一步的研究，若發現該雜質使得制劑活性成分在藥理或毒理學發生了較大變化，達到了需要從制劑中特意排除或者進行含量控制的地步，則可考慮針對雜質進行相應的專利保護。由于圍繞新雜質申請了專利，也可實現藥品專利的立體式保護。
2.關于權利要求是否得到說明書支持的啟示
如前所述，中外制藥與海鶴藥業二審判決認定海鶴藥業的技術方案不落入專利的保護范圍，原因在于，中外制藥為了在無效程序中規避《專利法》第二十六條第四款的規定，將權利要求1中的抗氧化劑限縮為dl-α-生育酚。二審法院認為，根據禁止反悔原則不能將侵權技術方案中的其他抗氧化劑等同于dl-α-生育酚，因此判定不侵權。
筆者對比權利要求1和各個實施例發現，涉案專利中的多數實施例確實是圍繞dl-α-生育酚展開的，涉及dl-α-生育酚相關的實施例充分體現了權利要求1所描述的技術效果，但涉及其他抗氧化劑相關的實施例并未充分體現權利要求1所描述的技術效果。為了避免《專利法》第二十六條第四款權利要求書得不到說明書支持的問題，中外制藥放棄了原權利要求2中的另外3種抗氧化劑的技術方案。
從時間上看，中外制藥在無效程序中修改權利要求時，尚未起訴海鶴藥業，沒有預判到訴訟中的權利要求的保護范圍。筆者認為，上述權利要求的修改方案稍顯極端。雖然涉案專利說明書中的實施例有一定的瑕疵，但仍存在一定的解釋空間;且萬一修改前的權利要求被宣告無效，中外制藥仍有專利無效行政訴訟的救濟途徑，而一旦限縮了權利要求，根據禁止反悔原則，中外制藥在訴訟中便回天乏術。
我們在進行專利權利要求布局時，應當充分評估說明書實施例中的方案是否能夠支持權利要求的上位概括，如果不能，則需要進行相應技術方案的補充。具體到本案，專利權人應在提交專利申請前進一步補充其他3種抗氧化劑在相應條件下的實驗數據，并盡可能多地對說明書中列出的其他抗氧化劑提供相應的實驗數據。
3.關于專利申請的其他注意事項
首先，關于實驗條件，權利要求與說明書應盡可能保持一致，或者至少應當達到：當使用不同條件時，對技術效果可以進行合乎邏輯說理的程度。
涉案專利的權利要求1限定了實驗條件，即“經遮蔽，室溫保存12個月”，而涉案專利的實施例2-5.4個實施例的實驗條件均不相同，其分別為：40℃/75%室溫的條件下避光保存33天、30℃/60%室溫的條件下避光保存12個月、40℃避光保存3個月、50℃避光儲存1個月。
筆者認為，最佳的處理方式是將4個實施例的實驗條件與權利要求1的實驗條件設置為一致;次優的處理方式則是，參考相關規定，例如《中國藥典》2020版通則9001“原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則”中“長期試驗”實驗條件：“供試品在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±5%的條件下放置12個月，或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下放置12個月”，以及“加速實驗”實驗條件：“供試品在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月”，以實現合乎邏輯地說理。
其次，在專利申請遞交前，應注意充分核對和檢查申請文件，尤其是涉及實驗數據的部分。
涉案專利無效宣告過程中，請求人主張“實施例3中，說明書第0127段記載的對照制劑中速甾醇型按峰面積比為1.741%與表2記載的2.06%不能對應”，經雙方當事人確認“表2、表3分別是速甾醇型和反式型在保存中的含量變化，但二表中的數據完全一致，表2數據屬于明顯錯誤”，如果在專利申請時對涉案專利進行了充分的核對和檢查，該類錯誤是可以避免的。
四、總結
中國藥品專利鏈接訴訟第一案二審判決距今已一年有余，該訴訟案件涉及的專利無效對訴訟案件的影響需引起醫藥行業和專利行業的深度思考。
1、從專利無效的角度，在專利無效程序中，涉及權利要求修改時，專利權人應充分考慮正在進行或者即將進行的侵權訴訟。
2、從專利申請的角度，專利申請人應充分評估說明書實施例中的方案是否能夠支持權利要求的上位概括，如果不能，則需要進行相應技術方案的補充。
3、從對研發中特殊主題進行專利保護的角度，在藥物研發過程中，研發人員若發現了新的雜質，可考慮對雜質進行進一步的藥理或毒理學研究，若發現該雜質使得藥物活性成分在藥理或毒理學發生較大變化，達到需要從制劑中特意排除或者進行含量控制的地步，則可考慮針對該雜質進行相應的專利保護。
參考文獻：
[1]北京知識產權法院官網，全國首例藥品專利鏈接訴訟案入選《中國審判》2022年度十大典型案例[EB/OL](2023.2.6)[2023.12.20]https://bjzcfy.bjcourt.gov.cn/article/detail/2023/02/id/7127775.shtml
[2]醫藥觀瀾微信公眾號，骨質疏松癥新藥「艾地骨化醇軟膠囊」在中國獲批上市[EB/OL](2020.12.17)[2023.12.20]https://mp.weixin.qq.com/s/61qBN_t2eQo7FYcVescxBw
[3]國家知識產權局官網，第53498號無效決定，[EB/OL](2022.1.29)[2023.12.20] https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=UUUQ8IJCRyT3Eb8Al%252BxPLw%253D%253D
(原標題：中國藥品專利鏈接訴訟第一案所涉專利無效對專利申請的啟示)
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