馬庫什化合物權利要求支持的判斷
流感是一種由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，患者可能發生肺炎、支氣管炎、鼻竇炎等并發癥造成住院甚至死亡。
瑪巴洛沙韋是20年來首創的新作用機制的抗流感病毒新藥，其由日本鹽野義制藥株式會社開發，隨后，羅氏制藥加入該藥物的研究和推廣工作。2018年2月和10月，其先后在日本和美國獲批上市;2021年4月，中國國家藥品監督管理局批準瑪巴洛沙韋(中文商品名：速福達®，英文商品名Xofluza®)上市，適應癥為12周歲及以上急性無并發癥的流感患者。
瑪巴洛沙韋是前體藥物，在生物體內轉化為活性物質巴洛沙韋，發揮抗流感病毒的活性。與靶向神經氨酸酶的抗流感藥物，如奧司他韋等不同，巴洛沙韋是作為流感病毒的帽依賴核酸內切酶抑制劑而抑制病毒復制的，能夠在流感病毒自我繁殖的早期發揮藥效。上述全新的作用機制，使得該藥物能夠在24小時內起效，縮短傳染期并大幅度減少流感癥狀持續時間，因此，瑪巴洛沙韋是目前獲批治療流感的首個、也是唯一一個單劑量口服藥物，在整個治療周期只需服藥一次，為患者帶來了更為便捷、有效的治療方案。
在藥物研發的過程中，專利權人鹽野義制藥株式會社隨著其研究過程的逐步深入，陸續提出了一系列專利申請，圍繞核心活性成分構建了相對嚴密的化合物專利布局。自2018年以來，多家國內制藥企業向上述系列專利發起挑戰。其中，本案涉及請求人劉某于2019年10月30日針對名稱為“被取代的多環性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前藥”(專利號：ZL201180056716.8)的發明專利提出無效宣告請求。國家知識產權局經審理，于2021年1月7日發文作出第47328號無效宣告請求審查決定，在授權公告文本的基礎上維持該專利權有效。
該案的審理焦點之一為馬庫什化合物權利要求能否得到說明書的支持，該問題亦是藥物化合物領域專利無效案件中一直以來的基本問題和難點問題。
案情聚焦
涉案專利的權利要求1涉及如圖1所示的通式化合物，其中, PR為選自-C(=O)-PR0、-C(=O)-PR1……的前藥基團、R1a和R2a均為氫;R3a為氫、可被鹵素、氰基等取代的低級烷基;B1為NR7a，以及B2為CR5aR6a，R5a和R6a均為氫……R3a和R6a可與相鄰的原子一起形成5~7元的雜環……
由于請求人錨定的目標是藥物活性成分瑪巴洛沙韋，如圖1所示，其結構中有一個三環稠合結構;而涉案專利的權利要求1在相應位置的概括是一個兩環稠合結構，并在定義中限定了R3a與B2位置上的取代基R6a可以不成環，或者一起形成5~7元的雜環。因此，該案最主要的爭議焦點為，權利要求1的定義中有關成環的概括能否獲得說明書的支持，這也是請求人在后續訴訟過程中唯一堅持的理由。
判斷請求人的上述理由是否成立，首先需要對說明書公開的內容進行全面考察。
涉案專利是在其在先發明的基礎上進行的進一步研究，具體而言，是將在先發明中的化合物作為母體化合物，對其進行“前藥化”，從而達到在向生物體施與后，所述前藥化合物在體內被吸收而轉化為母體化合物，從而發揮其帽依賴性核酸內切酶抑制活性的技術效果。(見圖2)
請求人有關權利要求得不到說明書支持的具體理由主要集中于涉案專利保護的前藥化合物能否制備以及具備聲稱的帽依賴性核酸內切酶抑制活性。
該問題的確認很大程度上依賴于母體化合物的制備和活性結果，這是因為，涉案專利中前藥化合物的制備是通過將母體化合物的羥基轉化為前藥基團而實現的;并且在評估化合物活性時，由于需要生物體的轉化，只可能在體內實驗中使用前藥化合物，而在體外試驗中，則使用母體化合物作為試驗材料。
因此，有關支持的考察應當按照以下幾個層次展開：(1)有關母體化合物的制備和效果，說明書提供了何種教導和具體試驗結論?本領域技術人員能夠從中概括出化合物的構效關系是怎樣的?(2)本領域技術人員按照說明書的教導，能否將母體化合物轉化，以制得權利要求1的前藥化合物?(3)前藥化合物能否在生物體內順利轉化為母體化合物?
針對第一個層次，通過對說明書提供的母體化合物的通用制備方法、體外效果測試方法，以及上千個母體化合物制備例和效果例進行分析后可知，其中包括了一些三環結構的化合物，并且其環原子的數目以及其中的雜原子的個數和種類具有一定的代表性。因此，本領域技術人員在說明書上述教導的基礎上，能夠設計出三環結構的母體化合物的合理制備方案，并進行結構確認。更重要的是，本領域技術人員可以勾勒出專利化合物的構效關系，即權利要求1中的通式所表示的二環結構是基本核結構，是所述化合物具有帽依賴性內切核酸酶抑制活性的母核，而其他位置取代基的變化基本不會對該活性是否存在產生影響。
盡管請求人試圖提供證據證明，權利要求1范圍內存在如圖3所示不能被合成的具體化合物，但除了該證據因真實性存疑而不能單獨作為定案依據之外，需要特別指出的是，本領域技術人員在面對化學領域常見的馬庫什類型權利要求時，有能力將一些明顯超出本領域常規認知的情形排除在權利要求的保護范圍之外。具體到本案中R3a和R6a成環的情況，本領域技術人員會從合理性出發，考慮環的結構和電子排布與整個環系的關系，因不符合化學領域的基本常識而不能穩定存在或根本無法制得的“虛擬”化合物將會被合理排除在保護范圍之外。
為了證明“涉案專利說明書中唯一一個具備三環結構的化合物No.682的數據是錯誤的，涉案專利說明書實際上并未提供任何有關三環化合物的效果例”，請求人使用了專利權人所申請的在后發明在歐洲的審查過程文件作為證據。該證據確實記載了 “專利權人承認，No.682化合物的試驗結果IC50為0.0197μM，EC50為0.0035μM是筆誤”，但同時也解釋了這組活性數據實際上應當屬于化合物No.684.“該化合物與化合物682構成一對非對映異構體，化合物682的值實際上為104nM”。顯然，如果僅看到專利權人承認筆誤的存在而選擇性忽略其澄清后的內容，這并非本領域技術人員應當秉持的對技術事實的合理客觀認知。
針對第二個層次，同樣地，除了通用制備方法之外，說明書還提供了幾百個由母體轉化物轉化為前藥化合物的具體制備例。
至于第三個層次，即前藥化合物的藥理活性。首先，基于本專利的發明目的，前藥化合物與母體化合物的結構差別僅在于-PR基團和-OH，圖2式I中的“PR”基團是通過在生物體內的生理條件下由藥物代謝酶、水解酶、胃酸、腸內細菌等引起的分解反應、而轉換為圖2式(II)中的-OH基，進而以母體化合物形式在體內發揮藥理活性。如前所述，請求人提交的藥物化學領域的公知常識性書籍中，也記載了對羥基進行前藥化修飾的理論基礎和一些具體方式。進一步地，說明書相關試驗例8中通過測定分別對小鼠或大鼠施與母體化合物和前藥化合物后藥物血漿濃度變化，也進一步證實了前藥化合物能夠經生物體轉化為母體化合物的結論。綜合以上內容，本領域技術人員沒有理由懷疑權利要求1所定義的前藥基團-PR存在無法經體內轉化為-OH的困難。
因此，請求人主張的權利要求1得不到說明書支持的理由不能成立。
啟示與思考
構效關系通常是化合物發明中最為本領域技術人員所關注的內容，也是解決諸如創造性、支持、公開充分等常見問題的最主要突破口。在確定構效關系時，首先需要聚焦于專利說明書本身提供的信息，著重考慮發明對現有技術的貢獻即發明核心所在、權利要求中取代基定義本身的寬窄、權利要求限定范圍內的化合物相互之間的結構差異大小、說明書實施例的具體化合物，特別是進行了活性試驗的那些化合物的代表性等等。需要注意的是，所謂結構差異的大小是相對的，在判斷時，除了本領域技術人員的常規知識之外，更需要結合申請日當時現有技術的狀況進行分析推理。
該案中，通過對以上內容進行綜合考察，本領域技術人員可以總結出的化合物構效關系是，權利要求1中的通式所表示的二環結構是基本核結構，而其他位置取代基的變化基本不會對該活性是否存在產生影響。盡管請求人使用了專利權人在后發明在歐洲的審查過程文件作為證據，試圖證明專利權人曾經自認“通式中某些位置上的少量改變就可能對活性產生難以預見的影響”，以此說明本專利屬于構效關系密切、可預測性低的情形，但是，專利權人此時討論的構效關系是建立在在后發明本身的結構特點、現有技術的狀況以及所取得技術效果的基礎上的，并不能認為這一觀點必然適用于衡量涉案專利化合物的結構和技術效果。
因此，在判斷權利要求能否獲得說明書支持時，應當考慮說明書的全部內容，而不是僅限于具體實施方式。對于化學領域的馬庫什通式這種高度概括的權利要求類型而言，則更要體現“從所屬技術領域的技術人員的視角出發，立足于申請日的現有技術水平，結合說明書的內容進行綜合判斷”的思路。
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