01 中醫藥在新冠抗疫中發揮了重要作用
最近筆者接受《證券日報》記者的采訪，狠狠地夸了一下中醫藥在抗疫戰爭中的作用，也順便提了一下中藥需要加強知識產權保護的建議。
中藥是我國傳統文化的瑰寶，采取專利保護，對中藥傳統知識的繼承和發展，及促進其與現代化和國際化接軌是十分重要的。如果說在標準化、現代化、臨床雙盲驗證方面中藥有一定難度的話，何不從最簡單的專利撰寫技巧和布局策略方面著手進行突破呢?
02 連花清瘟膠囊的前世今生
2003年，一場突如其來的“非典”迅速在全國各地蔓延，中國工程院院士吳以嶺教授迅速帶領科研團隊展開立項研究，提出SARS符合中醫學溫熱疫毒外侵，熱毒襲肺，壅阻肺絡的病機演變規律，并制定出“清瘟解毒，宣肺泄熱”的治法，并于2003年7月1日申請了發明專利，于2002年3月30日獲得授權，公告號為CN1194752C，以該專利為優先權，申請了PCT專利(國際公布號為：WO2021155777A1PCT)，并進行了海關備案，也申請了外觀專利保護(CN304492680S)，也對含有連花清瘟的纖維素進行了專利保護，在專利布局方面可謂做的還不錯。另外，該專利還獲得第三屆北京發明專利獎三等獎。
連花清瘟膠囊也借鑒了漢代醫圣張仲景的“麻杏石甘湯”與清代瘟病學家吳鞠通的“銀翹散”的經驗，同時采納明代名醫吳又可《瘟疫論》記載：應用大黃治療瘟疫可以讓火熱毒邪盡快盡早從大便排出，以截斷外感熱病病勢的經驗，再加入調節免疫的紅景天及化學藥劑薄荷腦。
新冠疫情發生以來，誕生于SARS時期的連花清瘟膠囊就成為了抗擊新冠肺炎的明星藥，科學界圍繞連花清瘟抗新型冠狀病毒開展了系列基礎與臨床研究，形成了連花清瘟治療新冠肺炎“細胞-動物-臨床”效果可靠的證據鏈。
2020年2月，連花清瘟膠囊(顆粒)被列入國家衛生健康委《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》。
2020年4月，國家藥監局下發的《藥品補充申請批件》顯示，以嶺藥業生產的連花清瘟膠囊(顆粒)被批準可用于新冠病毒性肺炎輕型、普通型引起的發熱、咳嗽、乏力，療程為7至10天。上市公司以嶺藥業也發布了《關于連花清瘟膠囊(顆粒)新增適應癥申請獲得批準的公告》。
03 連花清瘟膠囊的專利技術介紹
為了方面各位看官，我把連花清瘟膠囊專利摘抄下來供大家觀看：權利要求：1、一種抗病毒中藥組合物，其特征在于由下列重量份的原料藥制成：連翹200-300.金銀花200-300.板藍根200-300.大黃40-60. 廣藿香60-100.綿馬貫眾200-300.紅景天60-100.薄荷腦5-9.麻黃 60-100.炒杏仁60-100.魚腥草200-300.甘草60-100.石膏200-300.2、根據權利要求1所述的抗病毒中藥組合物，其特征在于由下列重量份的原料藥制成：連翹255.金銀花255.板藍根255.大黃 51.廣藿香85.綿馬貫眾255.紅景天85.薄荷腦7.5.麻黃85.炒 杏仁85.魚腥草255.甘草85.石膏255.3、根據權利要求1-2任一種抗病毒中藥組合物的制備方法，其特征包括：1)、按照連翹255.金銀花255.板藍根255.大黃51.廣藿香85. 綿馬貫眾255.紅景天85.薄荷腦7.5.麻黃85.炒杏仁85.魚腥草 255.甘草85.石膏255原料藥重量比例稱取中藥材，凈選;(2)、廣藿香碎斷，加8-10倍量水提取揮發油，提油時間4小 時，收集揮發油，提取液過濾后備用，殘渣棄去;(3)、連翹、麻黃、魚腥草、大黃，用6-10倍量50-90%的乙醇 提取2次，第一次2小時，第二次1.5小時，提取液過濾，濾液合并， 回收乙醇，備用;(4)、金銀花、石膏、板藍根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加 7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁，煎煮2次，第一次1.5小時， 第二次1小時，提取液過濾，濾液合并同時加入廣藿香提油后的水溶液，濃縮成相對密度1.10-1.15清膏，加95%乙醇，邊加邊攪拌，至醇濃度70%，冷藏放置24小時，過濾，濾液回收乙醇至無醇味，與醇提液合并，濃縮至相對密度1.15-1.20清膏，45-80℃噴霧干燥，即得干膏粉;(5)、按照干膏粉∶輔料=1∶0.5-1.0的比例加入85%的乙醇制粒;(6)、將薄荷腦，廣霍香揮發油加入乙醇溶解后噴入制粒細粉中，與顆粒混勻，用于臨床上制備膠囊、片劑、沖劑、散劑的基本原料。4、根據權利要求3所述抗病毒中藥組合物的制備方法，其特征 在于：步驟(2)廣藿香加6倍量水提取揮發油;步驟(3)連翹麻 黃、魚腥草、大黃，用8倍量70%的乙醇提取2次;步驟(4)金銀 花、石膏、板藍根、綿馬貫眾、甘草、紅景天，加9倍量水煎煮至沸，濃縮，干燥。具體實施方式下面結合本發明抗病毒藥物組合的實例，說明本發明的具體實施方式。
抗病毒組合物處方實施例
1、連翹255.金銀花255.板藍根255.大黃51.廣藿香85.綿馬貫眾255.紅景天85.薄荷腦7.5.麻黃(蜜炙)85.苦杏仁(炒) 85.魚腥草255.甘草85.石膏255.2、連翹200.金銀花300.板藍根220.大黃40.廣藿香60.綿馬貫眾300.紅景天60.石膏260.3、連翹200-300.金銀花200-300.板藍根200-300.大黃40-60. 廣藿香60-100.綿馬貫眾200-300.紅景天60-100.薄荷腦5-9. 麻黃60-100.石膏200-300.4、連翹200-300.金銀花200-300.板藍根200-300.大黃40-60. 廣藿香60-100.綿馬貫眾200-300.紅景天60-100.薄荷腦5-9.麻黃 60-100.炒杏仁60-100.魚腥草200-300.甘草60-100.石膏200-300.
5、連翹280g，金銀花255g，板藍根300g，苦杏仁(炒)90g，薄荷腦6g，魚腥草260g，大黃60g，廣藿香60g，綿馬貫眾220g，紅景天60g，麻黃60g。6、連翹300g，金銀花220g，板藍根280g，苦杏仁(炒)60g，薄荷腦8g，魚腥草2300g，大黃50g，廣藿香90g，綿馬貫眾280g，紅景天60g，麻黃60g，甘草60g，石膏280g。7、連翹200g，金銀花120g，板藍根150g，炒杏仁60g， 薄荷80g，魚腥草180g，黃芩60g，廣藿香60g，貫眾100g，紅景天50g，麻黃20g，甘草80g，石膏160g。藥物提取工藝：
1、按處方量稱取選凈的廣藿香，酌情碎斷，加6倍量水提取揮發油， 提油時間4h，收集揮發油，出油率為0.33±0.05%，提取液過濾后備用，殘渣棄去。2、按處方量稱取選凈的連翹、麻黃(蜜炙)、魚腥草、大黃。連翹、大黃酌情碎斷，用8倍量70%的乙醇提取2次，第一次2小時，第二 次1.5小時，提取液過濾，濾液合并，回收乙醇至無醇味，備用。3、按處方量稱取選凈的金銀花、苦杏仁(炒)、石膏、板藍根、綿馬貫眾、甘草、紅景天。綿馬貫眾、甘草、紅景天酌情碎斷，加9倍量 水煎煮至沸，加入苦杏仁(炒)，煎煮2次，第一次1.5小時，第二 次1小時，提取液過濾，濾液合并同時加入廣藿香提油后的水溶液，濃縮成相對密度1.10-1.15(60℃熱測)清膏，加95%乙醇，邊加邊攪拌，至醇濃度50-85%，冷藏放置24小時，過濾，濾液回收乙醇至無醇味，與醇提液合并，濃縮至相對密度1.15-1.20(60℃熱測)清膏，噴霧干燥，即得干膏粉。制劑工藝：
干膏粉210±50g(根據中試結果，出粉率定在10.34±1.0%) 淀粉140±50g(根據每批的出粉率，適當調節淀粉量)
2、制粒：干膏粉和淀粉混合均勻，加85%乙醇制軟材，18目篩網制粒，60-65℃烘干，16目篩網整粒。
3、分裝：篩出細粉適量，將薄荷腦、廣藿香揮發油加入乙醇適量， 溶解，噴入細粉中，混合均勻，與顆粒混合均勻，密閉半小時，得到 本發明的抗病毒顆粒劑，可直接裝膠囊1000粒，
上述提取工藝制備的干膏或顆粒，也可作為制備片劑、沖劑或其 它臨床上適用劑型的原料。
本發明抗病毒組合物的組分的制備方法選擇依據是：
1、連翹：主要含有連翹苷、連翹酯、齊墩果酸以及揮發油。連翹苷 在水、醇中溶解性較好，但是連翹酯、齊墩果酸以及揮發油不溶于水， 為了盡量多的提取有效成分，采用乙醇提取。
2、金銀花：主要含有黃酮皂苷、綠原酸、異綠原酸以及少量的揮發 油，可以用水或乙醇進行提取。又參考《中國藥典》2000年版一部中收載的雙黃連口服液、顆粒的提取工藝，采用了水提取，可以降低成本。
3、麻黃(蜜炙)：主要含有麻黃堿以及少量揮發性成分，而麻黃堿為平喘鎮咳的主要成分，易溶于乙醇;揮發性成分具有解表之功效，但含量很小，水蒸汽法難以提取，故采用了乙醇提取的方法。
4、苦杏仁(炒)：主要有效成分為苦杏仁苷，可溶于水和乙醇，采用了水提取工藝，考慮到苦杏仁中的苦杏仁苷酶的影響，在提取液沸騰之后加入。
5、石膏：主要含硫酸鈣及微量元素，有效成分尚不清楚，故采用了 臨床常用的水提取工藝。
6、板藍根：主要含有芳香族有機酸類化合物和具有抗內毒素活性的 靛玉紅、吲哚類生物堿等，臨床上常用水煎煮提取，故采用水提取方 法。
7、綿馬貫眾：主要含有綿馬素，文獻報道其水提液對流感病毒有一 定作用，但有效成分尚不清楚，臨床上也常用水煎煮提取，故采用了 水提取方法。
8、魚腥草：含有少量揮發性成分，其中甲基正任酮、月桂烯、月桂 醛等為有效的抑菌成分，由于含量非常少，常規的水蒸汽法提取難以 得到，故采用乙醇提取。
9、廣藿香：主要含有揮發性成分，其中廣藿香醇是有效成分，另含 丁香酚、桂皮醛等，用水蒸汽法先提取揮發油，收取水溶液。
10、大黃：主要成分為游離蒽醌和結合蒽醌，另外還含有二苯乙烯甙 類、色酮類、萘酚甙類鞣質等，其瀉熱通腸作用主要成分為結合蒽醌 類，故采用了乙醇進行提取。
11、紅景天：主要含有紅景天苷、紅景天素等成分，但其主要有效成 分并不十分確定，臨床一般采用水提取，故采用了是提取工藝。12、薄荷腦：為薄荷中的主要成分，因為干的薄荷藥材中難以提取出薄荷腦，故采用了薄荷腦的純品，用適量乙醇溶解后與廣藿香油一起 噴入藥粉。13、甘草：主要含有三萜類皂甙甘草酸、甘草次酸，黃酮類成分甘草黃酮、甘草異黃酮。這些成分是止咳祛痰的主要成分，均易溶于水， 故采用水提取工藝。
04中醫藥專利撰寫的不足和建議
專利，對于醫藥行業的保護作用尤為顯著，因此很多專門投藥的投資機構會專門設置一個“知識產權盡調”部門對擬投企業的專利布局進行盡調和賦能，也有不少投資人找到我為其投資藥企的專利布局獻策。
連花清瘟的這個專利，作為中藥配方專利寫得可謂中規中矩，當然這跟輝瑞、諾華等藥企動輒就長達200頁、300頁的化合物西藥專利實在是沒法比，西方藥企的化合物專利布局確實厲害，往往都是一個以一個母核為主的系列化合物，其中用R表示修飾基團，大都能保護200-300個具有該母核的化合物。保護的范圍非常廣，在一般正常的情況下很難在專利保護之外的修飾基團。
d，同時保護的范圍和力度往往很小，能夠將自的處方藥物保護好就已經算是成功了，再好一點的就是在該處方的用量、工藝上進行一些簡單的保護。
我們再回過頭來看一下“連花清瘟膠囊”和吉利德公司新冠藥瑞得西韋的獨權比較：1、一種抗病毒中藥組合物，其特征在于由下列重量份的原料藥制成：連翹200-300.金銀花200-300.板藍根200-300.大黃40-60. 廣藿香60-100.綿馬貫眾200-300.紅景天60-100.薄荷腦5-9.麻黃 60-100.炒杏仁60-100.魚腥草200-300.甘草60-100.石膏200-300.
從藥的角度來看它與的新化合物在性質上是相似的，都是適用于某種適應癥的新藥物，但是從專利的角度雙方有一定的差距，我個人認為專利中的核心組方只相當于化合物專利的母核的保護，而其他的用量以及制法也與化合物專利中的用量以及合成方法相似，那化合物專利中最重要的系列衍生物的保護如何體現在我們的中藥專利中呢?
當然，由于專利撰寫習慣以及工藝方法的問題，導致中西藥的專利保護目前還不在一個頻道上，中藥的知識產權保護更多的還是通過技術秘密(秘方)的形式進行保護。但是不代表將來，中藥不能與現代工藝相結合，在標準化、雙盲、專利布局方面做得更好，向西藥看齊的可能性。
如云南白藥集團，一直將云南白藥粉和白藥膠囊配方作為技術秘密并設置嚴密的保密措施。在此基礎上,又不斷通過技術創新,圍繞著其核心技術衍生出諸多相關產品,包括白藥膏、藥酊、噴霧劑、膠囊等現代劑型以及白藥創可貼、白藥痔瘡膏等關聯產品，申請專利四百多件，有效地保護了集團的技術。
此外，對于藥品專利，要注意整個技術方案所包含的試驗對象、試驗方法、試驗結果、以及試驗結果與效果和或用途的對應關系等內容要盡可能地全面充分，以達到說明書公開充分的要求。
中藥是我國傳統文化的瑰寶，采取專利保護，對中藥傳統知識的繼承和發展，及促進其與現代化和國際化接軌是十分重要的。如果說在標準化、現代化、臨床雙盲驗證方面中藥有一定難度的話，何不從最簡單的專利撰寫技巧和布局策略方面著手進行突破呢?
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