前言
利格列汀是一種二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，由勃林格殷格翰國際有限公司(下稱勃林格公司)開發，于2011年6月在美國上市，2013年獲批在中國上市，是目前國內最暢銷的降糖藥之一，銷售額增長曾連續5年達到100%以上[1]。
本文涉及的案例系利格列汀的新晶型專利，本專利保護的晶型相對于在先公開的化合物專利既不具備新穎性，也不具備創造性，本專利被宣告全部無效，本文通過梳理和分析，以期為已知化合物新晶型專利的撰寫提供建議。
關鍵詞：已知化合物 新晶型 利格列汀
一、案情簡介
利格列汀晶型專利的專利名稱為“多晶型”，專利號為“200780016135.5”(下稱本專利)，專利權人為勃林格公司。2021年8月31日劉某針對本專利向國家知識產權局(下稱國知局)提起無效宣告請求，國知局于2021年12月30日作出第53483號無效宣告決定，國知局認為“如果現有技術制備得到了一種固體形態的化合物，僅僅通過常規的檢測方法確定該固體形態化合物的微觀結晶形式不能使其成為一種新的物質而具備新穎性。另外，如果沒有確切的證據表明本專利的藥物晶型相對于現有技術產生了預料不到的技術效果，則本專利不具備創造性”，據此宣告本專利全部無效。
勃林格公司不服第53483號無效決定，向北京知識產權法院(下稱北知院)提起專利無效行政糾紛訴訟，案號為(2022)京73行初12232號(下稱第12232號案)，北知院經過審理，于2022年12月26日作出第12232號判決，判決駁回勃林格公司的訴訟請求。筆者于2024年2月9日查詢國知局官網，其顯示：本專利目前處于無效宣告失效狀態。
在無效過程中，專利權人勃林格公司對權利要求進行了修改，刪除了授權公告時的權利要求2、5、7-15以及權利要求3引用權利要求2的部分，因本文主要討論權利要求1.故僅列出授權公告時的權利要求1.具體如下：
1.化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(下稱利格列汀)的無水多晶型A，其特征在于，其在206±3℃熔化，且其特征還在于，在X射線粉末圖中，其在以下d值處具有特征性衍射：11.59Å、7.60Å、7.15Å、3.86Å、3.54Å及3.47Å，且其特征還在于，在X射線粉末圖中，在11.59Å處的衍射的相對強度為100%，且特征還在于以下晶格參數：
二、案情詳解
(一)第53483號無效決定據以宣告本專利全部無效的證據、事實和理由[2]
1.評述中主要參考的證據
證據1：專利文獻CN1675212A，公開日為2005年09月28日
反證1：“Crystalline Polymorphism of Organic Compounds”，Mino R. Caira，《Topics in Current Chemistry》，第198卷，1998年，摘要頁，第164頁。
2.評述中的事實及理由分析
(1)關于權利要求1不具備專利法第22條2款規定的新穎性
證據1為本專利的專利權人的在先申請，如下圖1所示，其公開的第142號化合物即為本專利的利格列汀，其熔點為198-202℃，其參照實施例2制備。與證據1相比，本專利權利要求1進一步限定了其保護的是利格列汀的無水晶型A，且所述無水晶型A具有權利要求1所限定的熔點和X射線粉末衍射特征峰。結合以上事實和雙方當事人的主張，雙方爭議的焦點在于，在本專利優先權日之前，證據1是否公開了以晶型A存在的利格列汀。
圖1 證據1說明書第[2517]-[2520]段
首先，根據本專利說明書的記載(如下圖2所示)，WO2004/018468中所制備的該化合物(即化合物142)在環境溫度下是以兩種互變性多晶型的混合物存在，且可通過加熱該混合物獲得純的高溫形態(多晶型A)。本專利說明書提到的WO2004/018468即為證據1的同族，根據以上內容可以確定，室溫下證據1的化合物142應當為B晶型與A晶型的混合物，即證據1已經制備得到了利格列汀的A晶型，其僅僅只是純度不高，還包含有B晶型而已。
圖2 本專利說明書第[0003]-[0005]段
其次，本專利說明書明確指出，通過加熱該化合物至大于40℃的溫度下可獲得純的A晶型，證據1公開了化合物142的熔點，該熔點(198-202℃)高于40℃。鑒于本領域測定熔點的方法通常是將固體化合物加熱至熔融，因此在加熱測定熔點的過程中升溫至高于40℃的時候，證據1客觀上已經得到了純的A晶型，只是未確認具體的晶體參數。
再次，盡管證據1沒有明確使用文字記載其得到的化合物142是否是晶體以及是否是晶型A，但是任何一個物質一旦制備得到，其化學組成和結構(包括微觀結構，即結晶或非晶)即是確定的，在證據1制備得到了利格列汀固體時，其所得到的利格列汀固體的化學組成和結構(包括微觀結構)已經確定，不會因為證據1未測定而本專利測定了其微觀結構而導致其微觀結構發生改變，專利權人在申請日之后對于證據1公開的利格列汀固體微觀結構的測定和披露，僅僅是對現有技術已經公開內容的進一步說明。由于專利法意義上的公開是指發明所涉技術方案處于“能夠為公眾所獲得”的狀態，證據1公開了利格列汀固體，其已經處于能夠為公眾所獲得的狀態，該固體化合物的微觀結構作為該化合物固有的性質，不因為本專利通過常規的技術手段測定使之成為一種新的物質。
另外，專利權人認為證據1測定的利格列汀固體的熔點與本專利獲得的利格列汀熔點不同，因此二者晶型不同，對此主張合議組不予支持。一方面，本專利晶型A熔點下限為203℃，證據1公開的利格列汀固體熔點上限為202℃，兩者極為接近，在本專利和證據1均未記載熔點測定方法的情況下，不能排除該微小差異為測定條件不同所造成的;另一方面，本專利對粗制的利格列汀進行了重結晶提純操作，而證據1沒有該操作，兩者純度的不同也可能造成熔點存在微小差異。而且，專利權人的這一主張也與本專利說明書[0004]-[0005]段(如上圖2所示)對于證據1化合物中包含晶型A的描述不一致，在專利權人沒有提供進一步的證據推翻其在本專利說明書中的自認的情況下，其上述觀點不能成立。
綜上所述，權利要求1相對于證據1不具備新穎性，不符合專利法第22條第2款的規定。
(2)關于權利要求1不具備專利法第22條3款規定的創造性
即使按照專利權人所述，基于證據1未文字記載固體化合物142的微觀結構而認為權利要求1與證據1存在區別，即證據1沒有記載利格列汀固體為無水晶體形式，未公開具體的X粉末衍射特征峰和晶格參數，兩者的熔點略有差別，權利要求1相對于證據1也不具備創造性。理由如下：
首先，關于權利要求1所保護的利格列汀的晶型A，本專利除了載明其可以與多晶型B進行互相轉變以及記載了多晶型A的熔點外，沒有記載任何有關多晶型A的技術效果。單就專利權人所主張的晶型穩定性而言，一方面，多晶型A的熔點與證據1公開的利格列汀固體熔點接近;另一方面，即便考慮到環境溫度下證據1的利格列汀固體為晶型A和B的混合物，本領域技術人員通過常規方法也容易發現多晶型A和B的相互轉化現象，僅此發現不能證明晶型A相對于證據1的利格列汀固體更穩定屬于本領域技術人員預料不到的技術效果。
其次，關于反證1.專利權人擬以此證明基于現有技術，本領域技術人員無法預期到化合物是否可以通過某種方法以某種形式形成晶體。經查明，反證1記載，“化學物質具有多變性質，體現在其具有以不同結構排列而結晶(多晶)的能力......在給定的溫度和壓力，一種物質僅有一種多晶型是熱動力學穩定的，其他全部多晶型則處于亞穩態......制備條件的微小變化即可能打破多晶型結晶的平衡，所形成的多晶型也未必是熱力學穩定的多晶型......這些不確定因素對結晶過程的結果具有重大影響”(參見反證1中譯文)。合議組認為，反證1主要討論的是通常一種物質僅有一個熱力學穩定的多晶型，制備條件的變化可能導致不同的多晶型，但其沒有教導利格列汀化合物很難形成多晶型，因此并不妨礙本領域技術人員在證據1的基礎上獲得利格列汀的多晶型A;而且，本領域技術人員公知，結晶過程受物理參數的影響，改變溫度等可能會得到不同的多晶型，因此本領域技術人員在證據1公開的利格列汀固體的基礎上，有動機嘗試通過常規技術手段進行結晶，以獲得多晶型A。
綜上，即便認為權利要求1與證據1相比存在區別，權利要求1相對于證據1也不具備專利法第22條第3款規定的創造性。
(二)第12232號案分析[3]
1.勃林格公司的起訴理由
(1)被訴決定關于本專利權利要求1新穎性的認定有誤
證據1中并未公開任何關于化合物142晶形的相關內容，且在案無證據表明化合物142室溫狀態下系多晶型A和多晶型B的混合物，在本專利與證據1晶型的熔點不同的情況下，并不能當然地認定證據1公開了本專利中的多晶型A。因此，證據1未公開本專利多晶型A，本專利權利要求1符合專利法第22條第2款關于新穎性的規定。
(2)被訴決定關于本專利權利要求1創造性認定有誤
本專利多晶型A系特殊制備方法制備得到，且在熱穩定性和無水性等方面具有預料不到的技術效果，據此，權利要求1具備創造性。
2.北知院觀點
(1)本專利不符合專利法第22條第2款的規定
本專利權利要求1限定了一種無水多晶型A，因其屬于產品權利要求，故如果證據1中公開了與本專利相同的晶型，則意味著現有技術中已公開了相同的產品，本專利權利要求1相對于證據1不具備新穎性。證據1是本專利的在先申請，其公開了與本專利權利要求1相同的化合物142.對于該化合物在環境溫度下的形態，本專利說明書記載其是以兩種互變性多晶型A及B的混合物存在。雖然上述內容系記載于本專利說明書中，但說明書的上述記載僅是對證據1中已披露化合物142的客觀形態予以確認，該客觀形態在證據1的公開日已可為相關公眾獲得。雖然證據1中并未對于該晶型A的具體參數予以確認，但其未確認參數并不能否認二者屬于相同的晶型這一事實。換言之，本專利亦僅是對已有晶型A進行了相關參數測定，而并非發現了不同結構的晶型。此外，對于熔點不一致的問題，北知院認同被訴決定的認定，在此不再贅述。
基于此，在證據1化合物142環境溫度下以多晶型A存在，且原告未提交相反證據的情況下，證據1公開了本專利權利要求1限定的多晶型A。原告關于本專利權利要求1具備新穎性的理由不能成立，北知院不予支持。
(2)本專利是否符合專利法第22條第3款的規定
即便本專利權利要求1具備新穎性，亦即證據1中公開的晶型并非本專利的多晶型A，但因化合物利格列汀為已有化合物，而獲得化合物的晶型結構是本領域技術人員常規需求。而在本專利權利要求及說明書均未記載其采用了與常規方法不同的特殊方法制備晶型的情況下，本領域技術人員在利格列汀這一已知化合物的基礎上獲得本專利權利要求1的多晶型A無需付出創造性勞動。
在此基礎上，即便本專利權利要求1限定的多晶型A相較于其他晶型具有更好的技術效果，但在北知院已認定多晶型A的獲得系顯而易見的情況下，該技術效果亦非預料不到的技術效果。據此，勃林格公司認為本專利權利要求1非顯而易見的主張不能成立，北知院不予支持。
綜上可知，本專利權利要求1即便具備新穎性，其亦不具備創造性。
據此，北知院駁回勃林格公司的訴訟請求。
三、本案啟示
通過系統性梳理本案，筆者認為，涉及已知化合物新晶型專利的撰寫注意事項如下：
(一)應關注專利說明書的撰寫，避免將發明點寫入背景技術中
在撰寫專利說明書的背景技術時，應當針對發明所解決的問題和缺點，客觀描述現有技術中存在的問題或缺點，以引出發明要解決的技術問題，此外，背景技術中應避免寫入發明點。本案的發明點為利格列汀晶型A，而本專利背景技術結合證據1公開了上述發明點，從而導致本專利不具備新穎性。
本專利說明書第[0004]段記載了“在WO2004/018468中所制備的該化合物在環境溫度下是以兩種互變性多晶型的混合物存在，該兩種多晶型彼此轉換的溫度為25±15℃(參看圖1及圖2)”。本專利說明書第[0005]段記載了“可通過加熱該混合物至大于40℃的溫度獲得的純的高溫形態(多晶型A)在206±3℃熔化”。
上述內容隱含記載了本專利的發明點，即利格列汀晶型A，具體理由如下：(1)WO2004/018468系證據1的同族專利，WO2004/018468與證據1均公開了利格列汀化合物本身，且證據1還公開了利格列汀的熔點為198-202℃;(2)通過加熱該利格列汀至大于兩種晶型的轉換溫度(25±15℃)即可獲得純的晶型，證據1公開的利格列汀的熔點高于25±15℃，本領域技術人員通常測定熔點的方法系將固體化合物加熱至熔融，因此在加熱測定熔點的過程中升溫至高于40℃的時候，證據1客觀上已經得到了純的A晶型;(3)上述第[0004]-[0005]段的記載實際是對本專利申請日之前已存在事實的確認，因該事實系在本專利申請日之前已可被相關公眾獲得，即便該事實記載在說明書中亦應予以考慮，除非該事實被專利權人舉證證明系錯誤記載，而本案在無效程序以及行政訴訟程序中，專利權人勃林格公司自始至終均未對此提供反證。基于此，國知局及北知院均認為本專利權利要求請求保護的利格列汀晶型A相對于證據1不具備新穎性。
試想，如果本專利第[0004]-[0005]段未記載上述內容，具體來說，未記載利格列汀在環境溫度下存在兩種互變性多晶型，且二者的轉換溫度為25±15℃，通過加熱該利格列汀混合物至大于40℃獲得純的高溫形態，即晶型A，則本領域技術人員無法根據證據1所公開的利格列汀化合物和熔點198-202℃確定利格列汀一定存在晶型A，從而使得本專利具備相較于證據1具有新穎性。
(二)涉及關聯專利撰寫時，需對所披露的信息進行排查，避免對當前專利造成負面影響
在專利布局中涉及關聯專利是極其常見的，在撰寫時，應當對專利中所披露的關聯專利的信息進行排查，避免影響當前專利的穩定性。
本案中勃林格公司在本專利說明書中記載了其關聯專利，即WO2004/018468.其除了在說明書第[0003]段記載“WO2004/018468公開了本案的利格列化合物”外，還在說明書第[0004]段記載“WO2004/018468中所制備的利格列汀化合物在環境溫度下是以兩種互變性多晶型的混合物存在，該兩種多晶型彼此轉換的溫度為25±15℃”，在說明書第[0005]段記載“通過加熱該混合物至大于40℃的溫度獲得的純的高溫形態(多晶型A)在206±3℃熔化”。根據前述分析，證據1結合第[0004]-[0005]段記載的內容影響了本專利的新穎性。
試想，如果專利權人對說明書中涉及關聯專利的信息進行充分的排查，識別到第[0004]-[0005]段可能產生的問題，刪掉第[0004]-[0005]段的內容，則可能可以避免問題的產生。
(三)藥物晶型專利更應注重發明點所帶來的多方面的技術效果，并提供充分的實驗數據予以證明
針對已知化合物新晶型的創造性，專利申請人需要充分證明該新晶型取得了預料不到的技術效果。在已知化合物新晶型相關的專利撰寫中，應當注意：(1)在原始申請文件中明確記載取得了哪些預料不到的技術效果;(2)在原始申請文件中給出相應的實驗數據加以證實;(3)避免僅僅記載一種技術效果，應盡可能提供多種預料不到的技術效果。
那么，對于新晶型所產生的預料不到的技術效果一般包括哪些內容?常見的技術效果包括但不限于：溶解性、溶出度、溶出速率、吸濕性、穩定性、流動性、純度、生物利用度。
本案中，專利權人勃林格公司雖主張本專利多晶型A系特殊制備方法制備得到，且在熱穩定性和無水性等方面具有預料不到的技術效果，但如下圖3所示，其并未在本專利中記載其相較于最接近的現有技術所具有的技術效果(即熱力學穩定)所對應的實驗結果，更未提供該晶型的其他預料不到的技術效果及相關實驗數據。
圖3 本專利說明書第[0034]段
試想，如果專利權人在原始說明書中充分記載了晶型A在熱穩定性和無水性所具有的技術效果相關的實驗數據，且還記載了其他預料不到的技術效果及實驗數據，則可能可以大大降低專利被無效的風險。
關于多方面技術效果可參見《從歷經12次無效仍然得以維持有效的西格列汀鹽型晶體專利無效案看已知化合物鹽型晶體專利的撰寫啟示》。
四、小結
通過梳理和分析利格列汀新晶型專利的無效案件可知，如果本專利說明書中所記載的內容系對本專利申請日之前已存在事實的確認，因該事實系在本專利申請日之前已可被相關公眾獲得，即便該事實記載在說明書中亦應予以考慮[4]。
基于本案，對我們撰寫化合物新晶型專利的啟示為：首先，應關注說明書背景技術的撰寫，避免將發明點寫入背景技術中;其次，涉及關聯專利撰寫時，需對所披露的關聯專利的信息進行充分評估，避免對當前專利造成新穎性、創造性的影響;最后，應重視當前專利的發明點所帶來的多方面的技術效果的呈現，并提供充分的實驗數據予以證明。
參考消息：[1]藥融網微信公眾號，由專利糾紛看利格列汀片原研國內專利布局[EB/OL](2022.08.10)[2024.05.27]https://mp.weixin.qq.com/s/mlJ4-vCKBfOeNWTG-LPW8g
[2]中國及多國專利審查信息查詢，第53483號無效決定[EB/OL](2022.01.12)[2024.05.27]https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=8bHSW7X2lPfcjLhX5l8CeA%253D%253D&anjianbh
[3](2022)京73行初12232號一審判決書
[4]北京知識產權法院官網，北京知識產權法院專利授權確權十大典型案例[EB/OL](2023.05.30)[2024.05.27]https://bjzcfy.bjcourt.gov.cn/article/detail/2023/07/id/7382318.shtml
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