《專利審查指南》第二部分第二章第3.2.2節規定：“產品權利要求適用于產品發明或者實用新型，通常應當用產品的結構特征來描述。特殊情況下，當產品權利要求中的一個或多個技術特征無法用結構特征予以清楚地表征時，允許借助物理或化學參數表征…使用參數表征時，所使用的參數必須是所屬技術領域的技術人員根據說明書的教導或通過所屬技術領域的慣用手段可以清楚而可靠地加以確定的”。根據前述規定，在遇到確實無法給出化學產品結構時，可考慮通過物理/化學參數進行表征，所使用的參數表征手段應當能夠清楚確定目標產品，常見的表征手段包括X射線衍射(XRD)、X射線光電子能譜(XPS)、掃描電子顯微鏡(SEM)、紅外吸收光譜(IR)、差熱分析(DTA)、差示掃描量熱法(DSC)和熱重分析(TG)等。
在撰寫涉及參數表征的專利時，除了《專利審查指南》規定的清楚限定外，還有哪些注意事項?筆者認為：一方面可考慮使用多個參數進行限定;另一方面，應注意將使用參數限定的化學產品與現有技術進行合理地劃界，并突出該化學產品相對于現有技術具有不同和/或更佳的技術效果。
1.基本信息
1.1 涉案專利概況
專利名稱：4-【5-(吡啶-4-基)-1H-1.2.4-三唑-3-基】吡啶-2-腈(下稱托吡司特)的多晶型及其制造方法
專利申請號：201380035675.3(下稱涉案專利)
申請日：2013年7月24日
申請公布日：2015年3月11日
授權公告日：2016年6月15日
專利權人：株式會社富士藥品(下稱富士公司)
涉案專利授權時的權利要求：
1、托吡司特的I型結晶，其在粉末X射線衍射中，在衍射角2θ的值為10.1、16.0、20.4、25.7以及26.7度附近具有特征性峰。
2、托吡司特的I型結晶的制造方法，其特征在于，將托比司他的酸鹽用堿處理，接著用酸中和。
3、一種藥物組合物，其含有權利要求1所述的I型結晶和可藥用的載體。
涉案專利涉及的藥品信息：
托吡司特片，又名托匹司他，由日本富士制藥公司研發，于2013年6月28日在日本批準上市用于痛風及高尿血酸癥，商品名：TOPILORIC。托吡司特系一種非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制黃嘌呤氧化酶，進而降低尿素在體內的產生。目前托吡司特片僅在日本上市[1]。
1.2 涉案專利無效審查概況
無效請求1：
無效請求人：江蘇知原藥業有限公司(下稱知原公司)
案號：4W106965
無效請求日：2018年2月11日
無效請求2：
無效請求人：南京華威醫藥科技集團有限公司(下稱華威公司)
案號：4W107836
無效決定日：2019年2月25日
無效決定號：第39166號(針對4W107836、4W106965)
無效結果：宣告全部無效
無效法律依據：專利法第22條2款、22條3款
決定要點：
1、對于包含參數特征的產品權利要求新穎性的審查，應當考察上述特征是否隱含了要求保護的產品具有某種特定結構和/或組成，如果經重復實施對比文件產品的制備方法，并分析檢測其產品的參數特征與涉案專利產品的參數特征相同，則權利要求中限定的參數特征不構成與現有技術的區別特征。
2、在活性化合物及其晶型不具備新穎性的情況下，如其制備方法和藥物組合物是根據現有技術能夠顯而易見獲得的技術方案，則該制備方法和藥物組合物不具備創造性。
1.3 一審概況
一審原告：富士公司
一審被告：國家知識產權局(下稱國知局)
一審第三人：華威公司、知原公司
一審案號：(2019)京73行初11429號
一審判決時間：2021年3月22日
一審判決結果：駁回富士公司的訴求，即維持第39166號無效決定
2.案情詳解
本文主要針對涉案專利在第39166號無效決定中針對權利要求1的新穎性、權利要求2的創造性進行分析。
2.1 無效決定主要參考的證據
附件1：公開號為CN1561340A的中國發明專利申請公開文本，公開日為2005年01月05日，共9頁
附件2：公開號為CN1826335A的中國發明專利申請公開文本，公開日為2006年08月30日，共4頁
附件3：北京智慧知識產權司法鑒定中心出具的“智慧司法鑒定中心【2017】知鑒字第29號”司法鑒定意見書，復印件共82頁
2.2 關于權利要求1不具備專利法第22條2款規定的新穎性
2.2.1 關于依據附件2實施例3公開的制備方法制備得到的產品
附件2公開了一種1.2.4-三唑化合物，并且在實施例3中公開了制備方法：5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1.2.4三唑的制造，向5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1.2.4三唑p-甲苯磺酸鹽50.0g中加入2-丁醇(937.5mL)和水(312.5mL)，在內溫80℃下加熱溶解后，立即過濾，將濾液冷卻至內溫20℃。向所得的懸濁溶液中滴入0.52mol/碳酸氫鈉水溶液(250mL)，在室溫攪拌2小時后，濾取結晶，用水(150mL*3)、2-丁醇(150mL*2)洗滌，在80℃減壓干燥該結晶15小時，得到呈淡黃色結晶的標題化合物29.4g。
涉案專利權利要求1保護的晶體與上述淡黃色結晶化合物相比，屬于同一種化合物，即托吡司特，雙方當事人對此均認同。
2.2.2 兩次重復附件2實施例3公開的制備方法，獲得產品2-1、2-2的XRD測定結果
附件3的第47頁和第48頁記載檢測單位分別兩次重復實施附件2實施例3的方法，獲得產品2-1、2-2并測得XRD衍射譜圖以及峰強度，根據附件3第47頁圖3可見，樣品2-1的衍射角2θ出峰位置10.2對應于權利要求1中10.1.16.1對應于16.0.20.6對應于20.4.25.9對應于25.7.26.8對應于26.7;根據第48頁圖4可見，樣品2-2的衍射角2θ出峰位置10.1的峰值對應于權利要求1中10.1.16.0對應于16.0.20.5對應于20.4.25.7對應于25.7.26.7對應于26.7.
2.2.3 重復涉案專利實施例2公開的制備方法，獲得產品1-1的XRD測定結果
樣品1-1的衍射角2θ出峰位置10.1對應于權利要求1中10.1.15.9對應于16.0.20.4對應于20.4.25.7對應于25.7.26.7對應于26.7.
表1列出了涉案專利權利要求1的實驗數據和請求人補充提交的針對2-1、2-2以及1-1進行XRD測定的實驗結果。
表1 涉案專利權利要求1以及請求人補充提交的各粉末XRD譜圖中特征性峰的衍射角2θ值
2.2.4 關于實驗的合理誤差范圍
涉案專利說明書第0073段記載“X射線衍射中的±0.5度是其容許范圍內的，是應該包含在本發明的權利范圍的”。
如表1所示，將兩次重復附件2實施例3公開的制備方法所獲得的產品2-1、2-2所測得的峰強度，重復涉案專利實施例2公開的制備方法所獲得的產品1-1的峰強度分別與涉案專利權利要求1公開的峰強度相比，其特征峰位置均對應或在合理誤差范圍內，由此證明，附件3證實了附件2實施例3得到的晶體與權利要求1中對于I型晶體的限定參數特征是一致的，二者是同一晶型，因此權利要求1不具備專利法第22條第2款規定的新穎性。
2.3 關于權利要求2不具備專利法第22條3款規定的創造性
在權利要求1限定的活性化合物及其晶型不具備新穎性的情況下，如其制備方法是根據現有技術能夠顯而易見獲得的技術方案，則該制備方法也不具備創造性。
權利要求2保護托吡司特的I型結晶的制造方法，其特征在于，將托吡司特的酸鹽用堿處理，接著用酸中和。
根據現有證據可以得出，I型結晶已被附件2實施例3所公開，從而I型結晶不具備新穎性，在此基礎上，權利要求2是否具備創造性，關鍵在于判斷該制備方法是否顯而易見以及對其方法效果的考量，其產品I型結晶所具有的技術效果已為現有技術附件2實施例3之晶型同樣具備。附件2實施例3公開的制備方法中，托吡司特甲苯磺酸鹽在溶液中用碳酸氫鈉水溶液處理，最終得到目標產物晶型，可見該方法和權利要求2均為托吡司特酸鹽用堿處理，區別在于后續是否采用酸中和。涉案專利實施例2的制備過程使用的堿為碳酸鉀，堿性強于附件2使用的碳酸氫鈉。因此涉案專利使用堿處理后需用酸中和，而附件2未用酸中和，本領域技術人員能夠判斷應當是因為所用堿性強弱差別所致。而酸堿中和調整pH值使產物溶液結晶析出是本領域的常規技術手段，在附件2公開碳酸氫鈉處理結晶方法的基礎上，選擇堿性更強的如碳酸鉀一類的堿時，選擇后續用酸中和以調整合適的pH值來結晶，對本領域技術人員而言不需要付出創造性勞動，并且權利要求2的方法相對于附件2也未取得何種更佳的技術效果，附件1也已公開化合物托吡司特治療痛風的藥用價值。因此在附件2已公開I型結晶產品及其制備方法的情況下，權利要求2所限定的I型結晶制備方法相對于附件2(附件3證明其為晶型I)、附件1和公知常識的結合不具備創造性。
3.本案對涉及參數表征類專利的撰寫啟示
首先，所使用的物理/化學表征手段所涉及的參數必須是清楚的，使得本領域技術人員能夠清楚地確定目標產品在權利要求中使用參數限定時，應確保其表達清晰，不能產生多種不確定的數值范圍，進而導致保護邊界不清晰。在說明書中則應注意寫清參數的測量方法，若相應參數系通用參數，則其測量方法可不必過于詳細;若系非通用參數，特別是自定義參數，則需給出詳細的測量方法、測量手段以及計算方法，達到本領域技術人員能夠完成測量的程度，同時還應當給出足夠的實驗效果數據[3]。
在托吡司特晶型專利無效案例中，雖然涉案專利因為不具備新穎性、創造性被宣告無效了，但是涉案專利對測量儀器的型號和廠家的描述，以及測量方法的詳細記載還是非常值得借鑒的。
涉案專利說明書中對通過粉末X射線衍射圖所得到衍射角參數的測量條件進行了清楚地描述，具體如下：“所謂本發明中所說的粉末X射線衍射光譜，是指利用Mini Flex(Rigaku株式會社)在以下條件下測定的光譜。X射線光源：Cu;測角計：縱向;發散狹縫：可變(Variable);散射狹縫：4.2deg;接收狹縫：0.3mm;掃描模式：連續;掃描速度：2°/分鐘;掃描步進：0.02°;掃描軸：θ/2θ;掃描范圍：3~60°”(見涉案專利說明書第[0057]-[0067]段)。
其次，可考慮使用多個參數進行限定，以更加清楚地確定目標產品。
當目標產品可以使用多種參數進行限定時，可以考慮選取其中一種有代表性的參數在獨立權利要求(下稱獨權)中進行限定，此外，還可考慮在從屬權利要求(下稱從權)中使用其他參數進行進一步地限定。
之所以建議在獨權中選取有代表性的參數進行限定，將其他參數逐個在從權中進行限定，而不是將這些參數均限定在獨權中，是因為：(1)在維權過程中，專利權人在進行侵權比對時，至少應當使用獨權與侵權產品進行比對，如果將這些參數均限定在獨權中，一方面，專利權人將承擔更多的舉證責任，即證明侵權產品具備這些參數特征，另一方面，若侵權產品缺少某種或某幾種參數特征，則存在不落入涉案專利權利要求保護范圍的風險;(2)在無效宣告過程中，如果有更多的參數進一步在從權中限定，那么即便請求人舉證證明獨權中的參數已經被現有技術公開，但請求人仍需進一步舉證證明從權中限定的參數亦被現有技術公開，即請求人的舉證責任大大增加。
基于上述分析，筆者建議針對使用多個參數進行限定時，應做好各個參數在獨權和從權中的布局安排。
在托吡司特晶型專利無效案例中，涉案專利說明書中不僅記載了目標產品的粉末X射線衍射的測定結果，還記載了目標產品的熱分析(DSC)測定結果，但權利要求書中僅僅限定了目標產品基于X射線衍射的具有特征峰的部分衍射角。試想如果專利權人在從權中使用熱分析(DSC)進行進一步限定，那么無效請求人至少還需要進一步提交證據證明其所主張的附件2實施例3的制備方法所制備得到的化學產品具有與涉案專利在熱分析(DSC)參數相同的參數，這無疑增加了無效請求人對涉案專利無效的難度。
最后，應注意將使用參數限定的化學產品與現有技術進行合理地劃界，并突出該化學產品相對于現有技術具有不同和/或更佳的技術效果。
在說明書中應清楚記載具有相應參數的化學產品的制備方法，且應著重記載與現有技術的區別技術特征，并強調由于該區別技術特征使得所獲得的化學產品的參數與現有技術不同，與此同時還應當詳細給出多個維度的技術效果數據。
托吡司特晶型專利無效案例中，專利權人未從多個維度(例如對雜質水平、對溶出度、對生物利用度等的改善)進行描述，僅僅從改善溶解度的角度給出了實驗數據，具體如下：“對于Ⅰ型結晶、II型結晶、以及水合物在水中的溶解性，采用吸光度測定法計算出各試樣的飽和溶液濃度。將結果示于圖8.I型結晶在水中的溶解度為6.2 μg/mL，而II型結晶為4.2 μg/mL，水合物為1.9 μg/mL。由圖8.I型結晶和II型結晶的水溶性良好，特別是I型結晶的水溶性良好”(見涉案專利第[0098]和[0099]段)。在涉案專利無效進程中，就技術效果方面，請求人主張“從溶解度的角度看，本專利的I型結晶溶解度的試驗方法不清楚，其從數值上與其他晶型的差異也不屬于預料不到的技術效果”，專利權人對此進行的抗辯僅僅只是“權利要求1-3保護的技術方案相對于證據1和證據2的技術效果是溶解度顯著提高，因此具有創造性”，試想，如果專利權人在專利申請時，考慮多個維度的技術效果，那么在無效階段，則可以提供多個維度的應對方案，從而大大降低涉案專利被無效的風險。
參考文獻：
[1]華威醫藥微信公眾號，【項目推薦】托吡司特片[EB/OL](2023.08.02)[2024.1.6] https://mp.weixin.qq.com/s/p7toojcwyec-mh8lACKdXA
[2]中國及多國專利審查信息查詢，第39166號無效決定[EB/OL](2019.03.01)[2024.1.6] https://cpquery.cponline.cnipa.gov.cn/detail/index?zhuanlisqh=M1Ojf65%252F1jXofxJt%252BVw1aw%253D%253D&anjianbh
[3]華威醫藥官網，捷報!華威醫藥成功維持無效日本富士原研專利!市場價值或超億元[2024.1.6] http://www.huawe.com/ctt/6/80.htm
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