對制藥用途發明予以合理理解和客觀評判
已知藥物的新醫藥用途(或稱已知藥物第二用途)是醫藥生物領域重要的一類發明，其意義往往并不亞于發現全新化學藥物，受到各界的高度關注。本文通過對一個無效宣告請求案件的審查思路進行梳理，嘗試從技術術語的理解、技術效果的確認、技術啟示的判斷幾個方面給出合議組的思路和相關觀點，希望為此類發明合理的撰寫、客觀的審查和全面的保護提供借鑒。
專利權維持有效
萘心安又稱普萘洛爾，屬于β-受體阻斷劑，能阻斷β1-受體，減慢心率，降低血壓，可用于治療心律失常、冠心病和高血壓等，臨床應用史較長，其體內藥物代謝、藥動學和毒理學研究較為透徹，安全性較強，用藥對象包括嬰幼兒等。而嬰兒毛細血管瘤(簡稱IH)是一種常發病于面部的良性腫瘤，由于常發病于面部從而對患兒家長造成極大心理負擔，已知的治療手段主要為外科手術或激素治療等，有效治療手段匱乏。
涉案專利的發明人在針對患有IH的心臟病患兒用萘心安治療心臟疾病時，意外發現對IH產生了療效，并在此基礎上進一步驗證了此效果，基于此在中國申請了涉案專利的萘心安的第二制藥用途發明專利申請并獲得授權，授權的12項權利要求均為制藥用途權利要求，主要包括萘心安及其鹽用于治療血管瘤、毛細血管瘤、毛細血管嬰兒血管瘤的制藥用途。
針對前述專利權，請求人提出了無效請求，其理由涵蓋權利要求是否清楚簡明、權利要求是否能夠得到說明書支持、說明書公開是否充分、權利要求相對于相關證據是否具備新穎性、創造性等，并提交了系列證據。專利權人先后兩次修改了權利要求書，經過兩次修改后保留了11項權利要求，修改后的權利要求1要求保護萘心安或其藥物鹽在制備用于治療毛細血管嬰兒血管瘤藥物中的用途，同樣提交了系列反證反駁請求人的觀點。國家知識產權局成立合議組對本案進行了審理，在修改的權利要求的基礎上維持專利權有效。
技術術語的理解
本案中焦點之一在于修改之后“毛細血管嬰兒血管瘤”的含義是否清楚，是否能夠得到說明書的支持。
請求人主張：“毛細血管嬰兒血管瘤”不清楚，其可能是草莓狀血管瘤，也可能是葡萄酒色斑(一種血管畸形)。專利權人主張修改后的“毛細血管嬰兒血管瘤”即現有技術中的草莓狀血管瘤。
合議組展開了如下分析：
首先，考察專利本身記載可知，修改后權利要求1中將針對的疾病限定為“毛細血管嬰兒血管瘤”，對應于說明書中記載的嬰兒毛細血管瘤，說明書中記載“嬰兒毛細血管瘤(IH)是最常見的嬰兒軟組織腫瘤，……IH由細胞類型的復雜混合物組成，包括大多數的內皮細胞，與外膜細胞相關的、樹突狀細胞和肥大細胞。……IH內皮細胞表現出獨特的分子表型，其特征為免疫組織化學陽性……在IH的生長期，組織學研究顯示內皮細胞和間質細胞均處于增殖狀態(MIB1染色強陽性)”;實施例1、2中的兩個患兒在用萘心安治療之前均接受激素治療。
其次，梳理現有技術可知，現有技術中分別記載了血管瘤、嬰兒血管瘤、毛細血管瘤等的定義、分類等。例如有證據將新生兒血管瘤分為毛細血管瘤等三種，在毛細血管瘤下又分為焰色斑(葡萄酒色斑)、莓狀毛細血管瘤(strawberry mark;capilliary-cavernous hemangioma)即毛細血管海綿狀瘤，指出對莓狀毛細血管瘤可用激素進行治療。還有證據則將血管瘤分為毛細血管型瘤血管瘤、海綿狀血管瘤等，又將毛細血管型瘤血管瘤分為楊梅樣毛細血管瘤(或稱莓痣)和葡萄酒斑毛細血管瘤。還有反證指出嬰兒血管瘤(Infantile hemangioma)又稱草莓狀血管瘤，應與海綿狀血管瘤和鮮紅斑痣(又稱毛細血管擴張痣或葡萄酒色痣)的鑒別診斷相區分。從這些證據來看，該技術領域的分類和認識較為混亂，但綜合現有技術內容可知，申請日前已經對草莓狀或莓狀嬰兒毛細血管瘤的含義、形態學，臨床診斷和治療上，整體上存在較為清晰的認知，該疾病屬于具有增殖特性的嬰兒毛細血管瘤，可用激素治療，據此可與葡萄酒色斑區分開來。
通過對現有技術的整體考量，合議組認為：綜合說明書中記載信息，涉案專利中的IH指的是具有增殖特性，可用激素進行治療的IH，基于本領域技術人員在申請日時的前述認知，可確認該疾病對應于草莓狀血管瘤，而非葡萄酒色斑。
作為本領域的標準或權威著作的部分申請日后公開的反證進一步對包括嬰兒毛細血管瘤在內的各種嬰兒血管瘤進行了定義、分類，并介紹了此類疾病的認知發展。結合對血管瘤類疾病的認知發展史的脈絡的梳理，進一步佐證了合議組的內心確認，在申請日時毛細血管嬰兒血管瘤應理解為草莓狀血管瘤，該術語含義是清楚的。
技術效果的認定
本案中，請求人主張：說明書未提供毒性實驗，說明書提供的具體治療病例數量過少，實施例1-2均同時施用激素，血管瘤還可能自愈，無法預期治療效果是萘心安實現，據此主張說明書公開不充分。
涉案專利說明書中記載了包括如下三個實施例在內的內容：(1)激素治療的2月齡IH患者，發現阻塞性肥厚型心肌病，引入萘心安治療心臟問題，意外發現IH迅速好轉，繼續施用萘心安，14月齡時IH已完全扁平。(2)激素治療無效的1月齡IH患者，引入萘心安，12小時病變軟化，7天IH顯著好轉，9月齡停藥，IH未重新生長。(3)2月齡IH患者，接受萘心安治療，7天后IH變小，7月齡IH扁平消退，8月齡停藥，無任何反彈。
對于說明書中未提供毒性試驗的問題，考察涉案專利記載，并梳理現有技術，合議組認為，涉案專利屬于已知藥物的新用途發明，在申請日前，β-阻斷劑萘心安的安全性、毒副作用能得到本領域技術員的確認，說明書中對此未提供實驗數據予以驗證，不會導致說明書公開不充分。
對于說明書記載是否足以證實萘心安療效的問題，雖然激素是治療IH患者的藥物，但從實施例1來看，激素治療無效且產生了較嚴重的副作用，在此情況下引入萘心安，產生了療效;從實施例2來看，激素治療無效且IH反而擴大，引入萘心安后迅速產生療效，據此本領域技術人員不會認為屬于激素產生的療效;實施例3單獨使用萘心安治療，同樣驗證了療效;據此可確認說明書實施例反映出發明人從意外發現到重復驗證再到擴大適用的實踐歷程，足以令本領域技術人員確信萘心安治療IH的療效。現有技術證據顯示，IH患者確實有自愈的可能，但一般在2歲至3歲消退，5歲至6歲消失，在出生后1個月至2個月內出現，1歲內生長活躍，針對前述三個病例的患者，發病均在1歲之內，因此無法認可請求人提出的療效可能因為自愈的主張。說明書所記載的實驗數據足以令本領域技術人員確信萘心安對IH的療效。
技術啟示的判斷
本案中，請求人主張的創造性評述方式包括證據A結合證據B破壞涉案專利的創造性。認為證據A公開了嬰兒血管瘤的消退似乎涉及增加的凋亡，血管瘤的自然消退與增加的凋亡同時發生，觸發增生的內皮細胞凋亡的試劑可以成為威脅生命的血管瘤的有效治療劑，因為這些腫瘤由內皮細胞組成。而證據B公開了成年大鼠暴露于β阻滯劑(比如萘心安)誘導的肺組織纖維化應答，實驗結果顯示單獨的毛細血管內皮細胞的β阻斷似乎誘導這些細胞凋亡。據此可知，萘心安能夠促進毛細血管內皮細胞凋亡，為此能夠用于減弱毛細血管瘤的增生并加快其退化，從而將萘心安或其藥物鹽用于制備治療IH的藥物。
合議組注意到，首先，證據A僅是基于作者通過觀察血管瘤樣本切片中的細胞凋亡和細胞增生，發現嬰兒血管瘤的消退似乎涉及細胞凋亡的增加，由此提出對于嬰兒血管瘤生長和退化的調控的機制，提出了相應的設想，推測內皮細胞中引起凋亡的抗血管生成劑可以減弱嬰兒血管瘤的增生期并加快其退化過程。然而，從本領域技術人員視角出發，無論是嬰兒血管瘤和普通腫瘤，還是內源性血管生成抑制劑和外源性細胞凋亡劑都存在很大差異，這種設想尚不足以如請求人所述能明確教導本領域技術人員將促進凋亡的試劑用于治療嬰兒血管瘤。另一方面，考察證據B的整體內容，則可以看出，單獨的毛細血管內皮細胞β阻斷誘導這些細胞凋亡，但是同時阻滯血管內皮細胞以及成纖維細胞時，則可保護內皮細胞免于凋亡，而體內情況更為復雜，嬰兒毛細血管瘤不但包含內皮細胞，還包含證據11中提及的成纖維細胞以及外膜細胞、肥大細胞和巨噬細胞等，據此無從判定萘心安在體內復雜情況下到底是誘導凋亡還是阻斷凋亡。因此，本領域技術人員并不能顯而易見地根據證據A和證據B得到將萘心安用于制備治療IH藥物的技術方案。
創造性的評判
我國專利法第二十五條第一款第(三)項規定：疾病的診斷和治療方法不授予專利權。《專利審查指南》第二部分第十章第4.5.2節規定：物質的醫藥用途權利要求可撰寫為“在制藥中的應用”“在制備治療某病的藥物中的應用”等屬于制藥方法類型的用途權利要求。物質醫藥用途發明從撰寫、審查到保護均存在一定特殊之處，對于已知藥物的新制藥用途類發明，驗證藥物療效等技術效果的實驗數據應要求到何種程度，如何客觀判斷其創造性，“本領域技術人員”的站位對于得出客觀的結論非常重要。
對于藥物針對的疾病術語，當現有技術存在不一致，甚至混亂矛盾時，應基于專利本身的記載，梳理各項證據中反映出的技術發展脈絡，還原到申請日時本領域技術人員的合理認知，從而客觀認定疾病術語的含義。對于技術效果的證實，亦應結合對特定技術領域的發展水平，基于本領域技術人員的合理認知予以客觀確認。
對于此類發明的創造性評判，作為傳統藥物，其藥理、藥化等方面的研究通常也相對較為透徹。基于此，從現有技術中很容易搜集到各種蛛絲馬跡的文獻，比如一篇文獻提及此類藥物和某些體內機制相關，而其他文獻又提到了某些體內機制和某類疾病相關。在此前提下，本領域技術人員是否能夠根據前述現有技術顯而易見地得到藥物的新用途，通常應首先確定發明因其技術方案的選擇所實現的技術效果，比較專利相對于最接近現有技術的區別，基于所述區別所取得的技術效果和實際解決的技術問題，再對現有技術進行整體梳理和客觀把握，站位本領域技術人員，合理認知申請日時現有技術的整體發展狀況，盡可能還原發明得出的過程，基于此客觀判斷本領域技術人員為了解決發明實際解決的技術問題是否能夠顯而易見地得到該發明。
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