FDA更新-FDA的新藥審批程序：開發和市場前應用
導言
食品和藥物管理局(FDA)負責促進公眾健康，方法是幫助加快使藥物更安全、更有效的創新，并幫助公眾獲得其使用藥物以維護和改善公共健康所需的準確、科學的信息。該出版物強調開發和提供新藥物信息的質量體系方法，這些信息是在產品擬議的標簽中提出的。2004年，FDA提供了一份關于新藥創新、挑戰和解決方案的指導文件，其中審查了完成治療產品所需的關鍵途徑，以及FDA如何在從實驗室到生產到最終使用的過程中進行協作，使需要幫助的人盡快獲得醫療突破。
藥物開發研究
公司研究項目組的主要職能之一是協調成功開發藥物候選人所需的各種研究，并為其在市場前的應用規劃開發活動的時間表。這種協調通常通過制定詳細的藥物開發計劃和監測研究過程來完成。這就需要分析相關的信息和研究，因為它們通常被稱為一種新的化學實體，用于疾病指示和預期用途(即心血管、癌癥、中樞神經系統適應癥、糖尿病等)。這包括治療的類型和持續時間(即急性或慢性情況下，有一個或幾個劑量足以治療模式)。
同樣重要的是要考慮給藥途徑(如靜脈注射或輸液或非靜脈注射，如口服、肺部、皮下、肌肉內、真皮等)。各項研究及其納入正式藥物開發計劃的時間表是復合的，取決于贊助公司各部門的資源可得性以及CRO的批準。同時，指定相關的里程碑事件和關鍵路徑是復合的，具體的和堅定的。此外，可能需要進行研究，如候選藥物的生物利用度?？赡苄枰M行其他研究，如效力、免疫原性和毒性。組建各種項目小組需要協調，以便成功開發提交給食品和藥物管理局的市場前應用候選藥物。
臨床前藥物開發
該藥物候選人要經過一系列的臨床前研究，以建立和表征其安全性。在FDA批準之前，必須證明新藥在人體試驗中是安全有效的。該制藥公司必須首先使FDA相信，這種藥物在人體內使用是相當安全的，以評估臨床研究中的安全性和有效性。這是通過臨床前的實驗室測試，包括在動物身上的測試來建立的。這些新化合物或藥物的研究通常在動物身上進行，被稱為“臨床前研究”(圖1和圖2)。臨床前研究有助于在人體試驗或“臨床試驗”開始時為治療的安全使用確定界限。
新藥物產品的贊助商向FDA提交IND申請，請求批準啟動臨床試驗。臨床前研究的結果記錄在科學出版物或技術報告中，并作為市場前提交報告的一部分用于人類臨床試驗的啟動。對一種潛在藥物的臨床前研究需要遵循良好的實驗室實踐(GLPs)條例。GLPs管理實驗室設施、人員、設備和操作。遵守GLPs要求培訓、研究時間表、過程和狀態報告的程序和文件，這些程序和文件提交給設施管理部門，并包括在提交給FDA的最后研究報告中。
為了達到潛在的治療效果和合理的安全性指標，我們收集了臨床前的研究數據，藥物贊助者必須通知FDA它打算在人類身上測試潛在的新藥。請求許可開始人體測試的申請通常稱為調查新藥(Ind)應用程序。IND允許在人體中使用一種研究藥物，其唯一目的是進行臨床試驗。
良好的實驗室實踐(GLP)
GLPs是支持IND的非臨床實驗室研究的規則)。適用于GLPs的FDA條例載于(21 CFR，第58部分)。GLP條例要求標準方法、設施、設備、測試控制、記錄和報告、審計和檢查的規程用于進行臨床前和非臨床實驗室研究，以確保IND中提供的數據的質量和完整性。非臨床研究包括新藥物安全性的體外和體內實驗。GLP標準涉及實驗室研究的設計和進行，以及與實驗有關的人員和設施的資格。GLP的目的是為了確保非臨床安全數據的完整性，這樣就可以對研究質量和研究結果進行可信的評估。與GLPs有關的指導文件由林業局和國際協調會議發布，如圖3所示質量體系模型的一部分所示。
-為實驗室的常規或標準做法編寫的標準程序
-參與研究的人員受到培訓和經驗豐富
-設施設計和維護得當
-一個通常稱為質量保證或質量保證的小組，監測和檢查研究結果，以確保試驗符合規定
良好的臨床實踐(GCP)
FDA適用于GCPs的規定載于(21 CFR 312)，FDA與ICH指南(E6，62 FED)一起發布了GCP的綜合指南。雷格。25692(1998年)。GCP的綜合指南旨在為臨床研究提供一個統一的標準。這些標準適用于臨床試驗的各個方面，從協議設計、監測和審計，到記錄、分析和向FDA報告新藥應用中的臨床數據。與GCPs有關的指導文件由FDA和ICH發布，如圖3所示質量體系模型所示。GCP的總體目標是保護公眾健康以及研究參與者的權利、福利和保密性。
全球合作計劃進程的目的是確保所有數據和報告的結果是可信的、準確的和基于證據的。雖然GCP強調臨床結果的準確性，但它也涉及用于進行臨床試驗的過程的重要性。1-5FDA致力于開展臨床試驗，并將GCPs作為“新藥開發和批準的質量體系方法”(圖3)。根據這一方法，GCP是指在進行臨床試驗時必須遵守的規則和要求的收集。這些規定適用于制造商、贊助商、臨床研究人員和機構審查委員會。1,5
新藥應用的原則和程序
FDA的新藥審批程序從基礎研究、實驗室和動物試驗的研究計劃開始。這一初始階段包括發現和發展原型，包括臨床前和臨床上對新藥材料的研究，由機構審查委員會(IRB)審查和批準。這些IRBs存在于醫院、大學醫療中心和進行臨床試驗的私人臨床研究機構中。在開始臨床試驗之前，將可預見的風險與個體試驗對象和預期的臨床人群的預期收益進行權衡。一般來說，只有在預期的益處可行的情況下，臨床試驗才會開始并繼續進行(圖1)。
FDA的申報和市場前申請包括以下幾類：
1.調查新藥物應用(IND)
2.新藥物申請
3.簡稱新藥應用程序(ANDA)
對于藥品制造商在市場上引入一種供人類使用的產品，需要遵循一個多階段的程序，這個過程從一些臨床前或“人類之前”測試開始，然后通常是人類研究的三個階段。1,3,5新藥也受到第四階段的影響，即后市場監測，這可能需要額外的試驗數據。
IND是向FDA提交的申請，請求允許在美國啟動一種新藥的臨床研究。IND的主要目的是尋求“豁免”，不受該法禁止在未經批準的申請的情況下將任何新藥引入州際商業，或允許公司申請運輸“未經批準的藥物”或從外國進口新藥。IND允許一家公司開始和進行他們的研究藥物產品的臨床研究。這些研究被用來收集關于候選藥物化合物在人體中的合理安全性和有效性的重要證據。在這些研究中，贊助商和FDA舉行了多次會議。IND應用程序的格式和內容的要求在(21 CFR部分312)中提供。
NDA是向美國FDA提交的一份市場前報告，要求獲得批準，以便在美國銷售一種新藥。FDA審查NDA應用程序，并最終決定藥物應用程序是否可填充(圖1)。在作出決定之前，FDA將安排一次外部專家咨詢委員會會議，就市場前申請的批準征求他們的建議。咨詢委員會的建議不具約束力，但該機構在作出批準決定時會非常仔細地考慮這些建議。NDA的提交被組織成特定的技術部門，由FDA的專門審查小組進行評估。評審小組建議批準或不批準。
ANDA是指批準的新藥，必須與謂詞產品具有藥物等效性和生物等效性，通常是創新者或先鋒藥物(參考上市產品21 CFR 314.94)ANDA是向FDA提交的ANDA。這些應用被稱為“縮寫”，因為非專利藥品制造商不需要包括臨床前或臨床數據來確定安全性和有效性，因為這些特性已經由創新藥物制造商通過nda過程確定。ANDA的發起人必須提供信息和數據，證明該藥物產品與創新藥物具有生物等效性，所建議的使用和標簽與參考創新藥物的使用和標簽相同。Anda的贊助商制造商必須遵守適用于新藥制造商的相同的檢驗要求。
臨床試驗
臨床試驗是新藥發現和開發的一個組成部分；在新藥上市之前，需要FDA對其進行審查和評估。在提交NDA之前，主辦方必須進行臨床前和臨床研究，以證明該藥物產品的安全性和有效性。臨床試驗包括對人類受試者的研究，其中協議設計的研究提供信息和數據來支持NDA提交給FDA。臨床試驗可按產品生命周期的階段和階段分類，一般分為三個階段(圖2)。
1-5臨床試驗需要仔細規劃和考慮登記對象的類型。臨床試驗設計目標的主要目的是檢驗一種假說，并最終得出結論，即某一藥物產品是否對人體和正在測試的疾病狀況有任何影響。此外，該藥物產品改善了患者的健康或生活質量，與目前治療該疾病或疾病的藥物相比，具有優勢，并且可以安全地應用于該對象。藥物產品研究的發起者需要控制對臨床試驗參與者的風險。至關重要的是，所有參與臨床試驗的人員在評估產品的有效性時，必須了解有關保護人體主體的規定和準則。
臨床試驗階段
新藥的臨床試驗通常分為三個階段，第一階段所涉及的對象相對較少(不足100人)，目的是收集初步的安全信息。其目的是確定一種安全的劑量范圍，在此范圍內，該藥物可以被給予、代謝和藥理學上有效，且毒性最小。這些研究中劑量的安全性和藥動學通常包括測試，以幫助建立藥物劑量與血漿濃度水平之間的關系，以及治療或毒性效應。第一階段研究的結果用于發展第二階段。
第二階段涉及大量患者，他們患有藥物產品所要治療的疾病或疾病(通常為100-300)。第二階段研究的目的是確定最小和最大有效劑量(劑量范圍研究和藥代動力學數據)。有明確的證據證實在動物身上觀察到的作用機制是在人類身上觀察到的。
第二階段可分為兩個部分：
IIa期是一項試驗研究，用于確定初步療效，IIb期則對數百名患者進行對照研究。應該有足夠的數據來支持在第三階段試驗中評估的劑量方案，以支持一些不同劑量方案的耐受性和有效性。此時，贊助商和FDA通常會討論第三階段的數據和計劃。
第三階段的研究被認為是“關鍵的”，旨在收集所有必要的數據，以滿足FDA批準美國市場新藥申請所需的安全性和有效性標準。第三階段的研究通常是非常大的，包括成千上萬的患者，通常是雙盲、隨機、對照研究，這些研究通常在多個地點進行。在這一階段，收集有關新藥物化合物的有效性的詳細數據與對照治療相比。被試被跟蹤以評估副作用和安全性。此外，第三階段的研究確定了最終配方的有效性、臨床使用的適應癥、標簽、營銷要求、藥品穩定性、包裝和儲存條件(圖1和2)。在第三階段完成后，所有的臨床研究都完成了，保薦人向FDA提交了一份NDA，以供市場前批準，以便在美國市場上銷售這種新藥。
FDA的良好生產實踐(CGMPS)&預批準檢查(PAIS)
目前的良好制造做法(CGMP)
藥品cgmp(標題21 CFR 210和211)是質量保證做法的一部分，以確保藥物產品的生產和控制符合質量標準(圖4)。1他們被稱為當前的生產實踐，加工，包裝，或持有藥品和目前的生產實踐的成品藥品。ICH Q10于2009年被美國采納。FDA指南“藥物CGMP質量系統方法”描述了FDA的目標，即幫助制造商實施現代質量體系和風險管理工具，以滿足該機構目前對cgmp的要求。在整個產品生命周期內實施ICH Q10有助于并加強藥物開發和生產活動之間的聯系。
除了ICH Q10之外，FDA還通過了業界贊助的持續質量改進指南(ISBN 0273-3099)。FDA似乎致力于支持促進藥物開發的方法，并愿意接納NDA贊助商使用改進的質量管理方法來促進創新和改進。這些方法有助于提高FDA藥品質量管理方案的一致性和協調性，部分是通過進一步將強化的質量體系方法納入該機構有關審查和檢查活動的監管程序。關于NDAs，cGMP包括質量體系方法，通過這種方法，保薦人處理藥品的規格和從原型設計到成品的生產和發布的制造過程控制(圖4)。
FDA的CGMP條例并沒有詳細規定制造商在設計和制造特定的藥物產品時必須如何進行。相反，提出了一個框架，要求制造商制定和遵循程序，并為某一特定藥物填寫適當的細節；然而，GMP法規背后最重要的一點是，質量必須設計和建立在產品中。作為發展專業人員CEEDS，有效的藥物物質和劑量形式必須在更大的規模生產。這種規模的擴大可能會在藥品產品的生產過程中帶來不同的變化.因此，必須監測藥物物質和產品在開發和制造過程中的變化。藥物GMP的設計控制重點應放在符合確定的用戶需求和預期用途的產品上。對于NDA應用程序，必須有數據顯示該產品和活性藥物在將用于銷售產品的包裝中具有記錄穩定性。
藥品生命周期
藥品生命周期設計階段是藥品生命周期最重要的開發階段，藥物的內在安全性和有效性是在設計階段建立起來的。藥品開發中所涉及的設計和過程的評審和定期管理對于保持藥品質量以完成生產規格是必不可少的。在開發過程中的設計維護活動確保設計輸出在成為最終的生產規格之前被確認為適合于制造。2GMP檢查的流程圖代表了FDA對設計控制要求進行檢查的流程流程。FDA的調查人員確認配方、制造或加工方法是否與NDA應用程序中所包含的描述相一致。生產流程流程圖為FDA調查人員提供了路線圖。它們提供了流程的詳細視圖，并增加了對流程流程的理解。有了流程流程圖，FDA的調查人員就可以識別制造過程的關鍵控制點。1-3
危害分析與風險評估
DPLC是一種NDA藥品的綜合開發和營銷框架。
DPLC可分為以下幾個部分：
1.早期產品周期(概念、原型)
2.中間產品周期(臨床前、臨床、制造)
3.后期產品周期(銷售、商業使用、持續質量改進和設計控制)
DPLC的所有部分都與最終的藥品產品相關聯，以提供內在的質量和工藝改進。從生命周期的某一部分中學到的問題適用于下一代的發展。DPLC的基本原則包括管理責任、質量保證和藥物設計監測單位(圖5)。ICH質量體系方法要求NDAs的贊助者建立和維護控制藥物產品設計的程序，以確保滿足特定的要求。
如前所述，NDA藥品的內在質量，包括其安全性和有效性，是在設計階段建立的。因此，在開發的生產階段觀察和保持適當的藥物設計控制，使成品對其預期的臨床用途和處置點是安全和有效的。過程驗證(PV)是FDA cGMP法規的一項要求，通常，制藥業對PV的方法是評估可能的批次，結合生產過程的復雜性或劑型、單元操作或發展階段的關鍵控制點進行風險分析。
新藥開發和批準的質量體系方法首先確定預期用途、適應癥使用，藥物設計控制，風險的影響 分析和任何可預見的藥物錯誤 和臨床不正確的病人診斷 和/或治療(即不良事件)。這個 FDA 21世紀的cGMP和ICH倡議 (如Q8制藥發展， 九方質量風險管理 Q10制藥質量體系)， 演變成新的監管實踐 NDA申請和批準程序 (圖3和圖5)。風險管理 可以應用于光伏的幾個領域， 從早期進程/發展到 期間驗證階段的維護 制造工藝。
1-5一些 科學和基于風險的方法的好處 PV期間的情況如下：
-通過積極識別故障模式(危害)，并在產品生命周期的早期管理已確定的風險，從而促進過程理解。
-使適當設計的研究充分認識到這一過程的高風險和關鍵方面
-風險監測減少產品和工藝故障
評估每個制造過程步驟中的風險是很重要的。評估首先確定潛在風險，然后將其控制在可接受的水平，以確保藥物產品始終符合批準的質量標準。1FDA的質量設計(QbD)指南為從產品開發到商業制造過程的設計控制以及開發后的更改和優化提供了一個良好的框架。在ICH Q8、Q9和Q10準則中概述了QbD的概念。
這些ICH文件已經被FDA采納，QbD方法可以在產品的整個生命周期內保持，以促進持續的質量改進(CQI)。相比之下，傳統的制藥制造在很大程度上依賴于最終產品測試，而這一過程通常缺乏對制造過程中遇到的變量作出反應所需的靈活性。危險分析關鍵控制點(HACCP)原理的應用確定了制造過程中需要控制監測的關鍵控制點(CCPs)。1-5HACCP系統將重點放在最有可能控制產品安全的CCPs上。這種方法允許FDA的審查員和調查人員通過檢查公司的監測和糾正行動記錄來評估CCPs。調查人員可以通過確認重大產品安全隱患得到正確識別和適當的控制措施來驗證HACCP的應用。
摘要
對新藥的應用進行審查，主要是為了安全性和有效性，以及它們聲稱的預期臨床用途。FDA的使命是促進對IND和NDAs的市場前審查和評估的發展。過去幾年的一個中心主題是以證據為基礎的審查和評價的標準化方法。FDA強調設計研究的質量體系方法，提供監督和客觀審查，通過確定產品安全性和有效性的閾值，確保有組織的數據和適當的標簽，以支持新藥的預期和臨床使用。
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